Relação dos produtos finais de glicação avançada na hipertensão de pacientes com diabetes: uma revisão sistemática

Fuhr, Joana Cortelete; Ramos, Maria Eduarda Kegler; Piovesan, Fabiana; Renner, Luciana de Oliveira; Siqueira, Luciano de Oliveira

doi:10.1590/2175-8239-JBN-2022-0006pt

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Brazilian Journal of Nephrology

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Sumário

Artigos de Revisão • Braz. J. Nephrol. 44 (4) • Oct-Dec 2022 • https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2022-0006pt copiar

Relação dos produtos finais de glicação avançada na hipertensão de pacientes com diabetes: uma revisão sistemática

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Resumo

Diabetes mellitus e hipertensão arterial estão entre os cinco fatores de risco que elevam a mortalidade no mundo. Ambas são doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) que têm associação fisiopatológica. Os produtos finais de glicação avançada (AGEs), produzidos pela falta de controle glicêmico nos pacientes diabéticos, interagem com seus receptores para AGEs (RAGE) resultando no aumento da rigidez arterial e da inflamação e em alterações endoteliais, fatores que intensificam o risco do desenvolvimento da hipertensão e de demais complicações. Realizou-se uma revisão sistemática nas bases de dados Pubmed, SciELO, Cochrane Library e Web of Science utilizando descritores e operadores booleanos para otimizar a busca, com o objetivo de fornecer o mecanismo da glicação não enzimática de proteínas presente em pacientes com diabetes e sua correlação com o aparecimento da hipertensão, expondo todo o dano endotelial e celular ocasionado pelos AGEs. Foram encontrados 719 artigos, dos quais 99 foram lidos na íntegra, e 26 atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos na presente revisão. Os AGEs devem ser considerados um dos principais fatores de risco cardiometabólico. A redução da interação AGE-RAGE resultará na proteção cardiovascular e no aumento da expectativa de vida.

Descritores:
Complicações do Diabetes; Diabetes Mellitus; Hipertensão; Produtos Finais de Glicação Avançada; Revisão Sistemática

Artigo	Ano	Tipo de estudo	Objetivo do estudo
(1)	2019	Revisão da literatura	Compreender a relação entre estresse oxidativo e AGEs para prevenção e tratamento de complicações cardiovasculares em pacientes com diabetes.
(2)	2017	Revisão da literatura	Analisar evidências emergentes sobre o papel dos produtos finais de glicação avançada (AGEs) na dieta como um fator de risco cardiometabólico.
(3)	2017	Revisão da literatura	Compreender a relação entre a rigidez arterial e a pressão arterial.
(4)	2018	Revisão da literatura	Expor diabetes e hipertensão como comorbidades e discutir as características fisiopatológicas das complicações vasculares associadas a essas condições.
(5)	2018	Revisão da literatura	Relacionar os AGEs com DM e doença coronariana arterial.
(6)	2020	Revisão da literatura	Expor as bases celulares e moleculares das vias de sinalização do eixo AGE-RAGE em doenças relacionadas a AGE e discutir em detalhes os modos de ação de novas biomoléculas e compostos fitoquímicos recém-descobertos, como a reação de Maillard e os inibidores de sinalização AGE-RAGE.
(8)	2019	Estudo transversal com 282 participantes sem diagnóstico prévio de diabetes	Investigar a correlação do receptor solúvel para produtos fnais de glicação avançada e RAGE secretório endógeno (esRAGE) com marcadores de doença cardiovascular em indivíduos com tolerância normal à glicose e glicose pós-carga 1 h ≥ 155 mg/dL após uma dose oral de teste de tolerância à glicose.
(9)	2017	Estudo transversal em 85 pacientes com DM2	Relacionar ingestão de AGE com rigidez arterial, perfil inflamatório e composição de macronutrientes em indivíduos com DM2 sem doença cardiovascular evidente.
(10)	2017	Revisão da literatura	Detalhar os efeitos ocasionados pela ativação dos receptores de AGEs.
(11)	2020	Estudo experimental em 93 pacientes com DM e HA	Determinar os níveis séricos de anticorpos anti-AGEs em pacientes com DM e HA.
(12)	2016	Estudo experimental populacional com 1051 participantes	Associar a concentração plasmática de AGE com as pressões sanguíneas central e periférica e a amplificação da pressão sanguínea central para braquial em uma população chinesa.
(13)	2018	Revisão da literatura	Explorar as ligações fisiopatológicas entre diabetes e hipertensão.
(14)	2017	Revisão da literatura	Destacar os alvos dos AGEs no coração e os mecanismos que levam à insuficiência cardíaca.
(15)	2016	Revisão da literatura	Trazer os principais estudos que expõem os principais efeitos adversos da hiperglicemia.
(16)	2018	Estudo experimental in vitro com linfócitos T	Investigar o papel do ICOS/ICOSL na patogênese do DM2.
(17)	2018	Estudo experimental utilizando uma subcoorte e um subgrupo de caso-controle	Determinar se os níveis plasmáticos de produtos fnais de glicação avançada e produtos de oxidação (OP) predizem a incidência de doença cardiovascular (DCV) no DM2.
(18)	2020	Revisão da literatura	Expor as consequências do estresse oxidativo nas proteínas do músculo esquelético no DM2.
(19)	2019	Revisão da literatura	Revisar o papel fisiopatológico do sistema de estresse oxidativo AGE-RAGE e sua intervenção terapêutica no dano vascular no diabetes.
(20)	2019	Revisão da literatura	Destacar as consequências do aumento sustentado da produção de EROs e inflamação que infuenciam a aceleração da aterosclerose pelo diabetes.
(21)	2016	Estudo experimental em 122 pacientes com DM2	Avaliar a associação da AGE tecidual, avaliada pela FA da pele, com a calcificação da artéria coronária em indivíduos japoneses com diabetes tipo 2.
(22)	2019	Estudo caso-controle em pacientes com DM2	Associar a associação entre os principais tipos de produtos fnais de glicação avançada séricos e marcadores séricos/plasmáticos selecionados de disfunção endotelial em pacientes negros com DM2 em um hospital.
(23)	2018	Revisão da literatura	Sintetizar dados de estudos populacionais sobre tendências de complicações do diabetes.
(24)	2016	Estudo experimental em 862 participantes	Avaliar a associação de AGEs e enrijecimento arterial a partir da medição por autofuorescência cutânea.
(25)	2019	Estudo experimental in vitro em macrófagos	Uso de metilglioxal para investigar a infuência da glicação e AGEs em macrófagos.
(26)	2016	Estudo experimental em camundongos	Investigar os efeitos da dieta de produtos fnais de glicação avançada em complicações vasculares diabéticas utilizando camundongos diabéticos.

Autor/ Ano	Item 1	Item 2	Item 3	Item 4	Item 5	Item 6	Item 7	Item 8	Item 9	Item 10	Item 11	Item 12	Item 13	Item 14	Item 15	Resultado
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Referência:	Modelo:	Resultado:	Metodologia:
Hangai et al. (2016)²¹21 Hangai H, N T, H H, A S, A C, R N, et al. Association of Advanced Glycation End Products with coronary Artery Calcification in Japanese Subjects with Type 2 Diabetes as Assessed by Skin Autofluorescence. J Atheroscler Thromb [Internet]. 2016 [cited 2021 Jul 9];23(10):1178–87. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/26961217/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	Aumento de AGEs: a autofuorescência cutânea correlação positiva com idade, sexo, duração do diabetes, velocidade da onda de pulso, pressão arterial sistólica, creatinina sérica e escore de cálcio cardíaco.	Cento e vinte e dois indivíduos japoneses com diabetes tipo 2 foram reunidos para verificar a associação de AGE tecidual, avaliada por autofuorescência (FA) cutânea, com calcificação da artéria coronária. Eles foram submetidos à tomografia computadorizada de múltiplos cortes para estimativa dos escores de cálcio da artéria coronária total (CACS) e exame com um leitor de autofuorescência de pele.
Zhang et al. (2018)¹⁶16 Zhang H, LB R, Y L, TR Y, WJ L, YX J, et al. ICOS/ICOSL upregulation mediates inflammatory response and endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci [Internet]. 2018 [cited 2021 Jul 9];22(24):8898–908. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/30575933/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	In vitro	Inflamação crônica: Hiperglicemia e AGES causam resposta inflamatória mediada por células T e disfunção endotelial vascular pela regulação positiva da proteína ICOS/ICOSL.	Linfócitos T do sangue periférico humano (CD3) e células endoteliais da veia umbilical (HUVECs) foram tratados com alta concentração de glicose ou produtos fnais de glicação avançada. ELISA e ensaios de produção de NOx foram usados para detectar o nível de citocinas, viabilidade celular e a produção de NOx.
Mogale et al. (2019)²²22 Mogale M, CM M, SS G, A A. Ellisras Longitudinal Study 2017: elevated serum levels of carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end-product, are associated with higher odds of developing endothelial dysfunction in black South African patients with type 2 diabetes mellitus (ELS 29. Cardiovasc J Afr [Internet]. 2019 [cited 2021 Jul 9];30(4):193–7. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/31469381/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	Aumento de AGE (carboximetil-lisina) associado a maiores chances de desenvolver disfunção endotelial	Estudo caso-controle com pacientes africanos diabéticos do tipo II concluiu que a carboximetil-lisina (AGE) predispõe a disfunção endotelial. Através da análise de marcadores soro/plasma de disfunção endotelial.
Bezold et al. (2019)²⁵25 Bezold V, P R, J S, H G, R H, K B. Glycation of macrophages induces expression of pro-inflammatory cytokines and reduces phagocytic efficiency. Aging (Albany NY) [Internet]. 2019 [cited 2021 Jul 9];11(14):5258–75. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/31386629/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	In vitro	Inflamação crônica: A glicação levou a um aumento na formação celular de AGEs em macrófagos, aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias interleucinas 1β (IL-1β) e IL-8 e afetou a expressão de IL-10 e TNF-α, resultando em aumento da inflamação.	Linha de células monocíticas humanas THP-1 foram cultivadas, diferenciadas em macrófagos pelo PMA 100 ng/mL e β-ME 50 µM. Os macrófagos foram expostos a metilglioxal (MGO) para investigar o efeito da glicação na célula.
Koska et al. (2018)¹⁷17 Koska J, A S, S H, G B, B DC, H G, et al. Advanced Glycation End Products, Oxidation Products, and Incident Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care [Internet]. 2018 Mar 1 [cited 2021 Jul 9];41(3):570–6. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/29208654/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	Estresse oxidativo: Níveis mais baixos de MetSO (sulfóxido de metionina) e níveis mais altos de AGE selecionados estão associados ao aumento da incidência de doença cardiovascular (DCV) em pacientes diabéticos do tipo II.	Cinco AGEs específicos e dois produtos de oxidação foram medidos na linha de base em dois estudos intensivos de redução de glicose: um subgrupo do Veterans Affairs Diabetes Trial (n= 445) e um subgrupo de casocontrole do estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (n=271).
Di Pino et al. (2019)⁸8 Di Pino A, F U, R S, S DM, A F, A S, et al. 1 h Postload Glycemia Is Associated with Low Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End Product Levels and Early Markers of Cardiovascular Disease. Cells [Internet]. 2019 Aug 16 [cited 2021 Jul 9];8(8):910. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/31426413/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	AGE-esRAGE: Indivíduos com hiperglicemia pós-carga 1h apresentam níveis plasmáticos de esRAGE baixos, aumento da velocidade da onda de pulso e espessura da íntima-média.	Estudo transversal com duzentos e oitenta e dois participantes sem diagnóstico prévio de diabetes. Foi realizada a medida de sRAGE, esRAGE e outros marcadores de inflamação nos indivíduos com hiperglicemia pós-prandial de 1h e examinada a associação com marcadores precoces de dano cardiovascular.
Xing et al. (2016)²⁶26 Xing L, GH L, GY D, HM S, HQ X. Food-advanced glycation end products aggravate the diabetic vascular complications via modulating the AGEs/RAGE pathway. Chin J Nat Med [Internet]. 2016 Nov 1 [cited 2021 Jul 9];14(11):844–55. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/27914528/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Roedores	AGE-RAGE: Dieta rica em AGEs aumentou os níveis de proteína na urina de 24 horas, os níveis séricos de nitrogênio, ureia, creatinina, proteína C-reativa, lipoproteína de baixa densidade, fator de necrose tumoral α (TNF- α) e interleucina-6 (IL-6) também se elevaram. Houve deterioração da histológica do pâncreas, coração e rins e causou alterações estruturais das células endoteliais, células mesangiais e podócitos no córtex renal.	Roedores diabéticos induzidos por estreptozocina (STZ) foram alimentados com dieta rica em AGEs. Foram avaliados as características do diabetes, indicadores das funções renais e cardiovasculares e a anatomopatologia do pâncreas, coração e rins.
Di Pino et al. (2017)⁹9 Di Pino A, Currenti W, Urbano F, Scicali R, Piro S, Purrello F, et al. High intake of dietary advanced glycation end-products is associated with increased arterial stiffness and inflammation in subjects with type 2 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis [Internet]. 2017 Nov 1 [cited 2021 Jul 9];27(11):978–84. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/28958695/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	AGE-RAGE e inflamação: Dieta rica em AGE pode levar a uma disfunção vascular e ativação inflamatória, contribuindo para o desenvolvimento de complicações vasculares em indivíduos com diabetes tipo 2.	A rigidez arterial, carboxi-metil-lisina, receptor secretor endógeno para AGEs (esRAGE), proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP), S100A12 e ingestão de macronutrientes foram avaliados em 85 indivíduos diabéticos.
Nikolov et al. (2020)¹¹11 Nikolov A, A B, M T, K K, N P. Serum Levels of Antibodies to Advanced Glycation End Products in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. Folia Med (Plovdiv) [Internet]. 2020 Jun 30 [cited 2021 Jul 9];62(2):295–301. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/32666760/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	Níveis séricos de anticorpos anti-AGEs: Os níveis séricos de anticorpos anti-AGEs em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial foram estatisticamente significativamente maiores do que no grupo controle, onde a determinação dos níveis de anticorpos anti-AGEs séricos pode ajudar os médicos a fazer o diagnóstico precoce e o prognóstico da gravidade das complicações tardias do diabetes em pacientes hipertensos.	ELISA foi usado para medir os níveis de anticorpos de produtos fnais de glicação avançada em soro de noventa e três pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial.
Van Eupen et al. (2016)²⁴24 van Eupen M, MT S, TT van S, J S, SJ S, CJ van der K, et al. Skin Autofluorescence and Pentosidine Are Associated With Aortic Stiffening: The Maastricht Study. Hypertens (Dallas, Tex 1979) [Internet]. 2016 Oct 1 [cited 2021 Jul 9];68(4):956–63. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.periodicos.capes.gov.br/27550921/ https://pubmed-ncbi-nlm-nih.ez116.period...	Humanos	Autofluorescência da pele correlacionada com enrijecimento da aorta: A associação entre a autofuorescência cutânea, pentosidina e velocidade da onda de pulso carotídeo femoral foram mais pronunciadas em indivíduos com DM2.	Oitocentos e sessenta e dois participantes (469 glicose normal; 140 glicose alterada; 253 diabetes tipo 2) foram avaliados para determinar a associação de AGEs e enrijecimento arterial.

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[1] Correspondência para: Luciano de Oliveira Siqueira. E-mail: luciano@upf.br

MEDLINE / PubMed	“Glycation End Products, Advanced” AND “hypertension” “Glycation End Products, Advanced” AND “Diabetes Mellitus” “Glycation End Products, Advanced” AND “Diabetes Mellitus” AND “hypertension”
SciELO	Glycation End Products, Advanced AND hypertension Glycation End Products, Advanced AND Diabetes Mellitus Glycation End Products, Advanced AND Diabetes Mellitus AND hypertension
Cochrane Library	“Glycation End Products, Advanced” AND “hypertension” “Glycation End Products, Advanced” AND “Diabetes Mellitus” “Glycation End Products, Advanced” AND “Diabetes Mellitus” AND “hypertension”
Web of Science	Glycation End Products, Advanced AND hypertension Glycation End Products, Advanced AND Diabetes Mellitus Glycation End Products, Advanced AND Diabetes Mellitus AND hypertension