Associação de status menopausal, expressão de receptor de progesterona e de Ki67 à resposta clínica à quimioterapia neoadjuvante no câncer luminal de mama

Silva, Leonardo Roberto da; Vargas, Renato Flora; Shinzato, Júlia Yoriko; Derchain, Sophie Françoise Mauricette; Ramalho, Susana; Zeferino, Luiz Carlos

doi:10.1055/s-0039-3400457

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Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia

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Sumário

Original Articles • Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 41 (12) • Dez 2019 • https://doi.org/10.1055/s-0039-3400457 copiar

Associação de status menopausal, expressão de receptor de progesterona e de Ki67 à resposta clínica à quimioterapia neoadjuvante no câncer luminal de mama

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Objetivo

Identificar biomarcadores de resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer luminal de mama.

Métodos

Estudo transversal em que foram incluídas todas as pacientes com câncer luminal de mama em estádio inicial ou localmente avançado que foram submetidas a quimioterapia neoadjuvante nos anos de 2013 e 2014. Dados demográficos, clínicos e patológicos foram obtidos de prontuários médicos. As expressões de receptor de estrogênio (RE), de receptor de progesterona (RP), e de Ki67 foram avaliadas por imuno-histoquímica (IHQ). A expressão do receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) foi avaliada por IHQ e hibridização in situ por imunofluorescência (HISI). Análises de regressão logística e de curva de característica de operação do receptor (COR) foram usadas para investigar fatores preditivos independentes de resposta clínica e patológica.

Resultados

De 298 pacientes identificadas, 115 foram incluídas na análise. Resposta clínica completa (RCc) foi observada em 43.4% das pacientes (49/113), e resposta patológica completa (RPc), em 7.1% (8/115). Os fatores preditivos independentes de RCc foram status menopausal (p < 0.001), baixa expressão de RP (≤ 50% versus > 50%; p = 0.048), e expressão de Ki67 ≥ 14% (versus < 14%; p = 0.01). Pacientes com RCc apresentaram maior probabilidade de serem submetidas a cirurgia conservadora da mama (34.7% versus 7.8%; p < 0.001). Aumento no ponto de corte para expressão de Ki67 foi associado a aumento da especificidade e redução da sensibilidade na identificação de pacientes com RCc.

Conclusão

Status premenopausal, baixa expressão de RP e maior expressão de Ki67 estiveram associados a maior taxa de RCc à quimioterapia neoadjuvante no câncer luminal de mama.

Palavras-chave:
agentes antineoplásicos; neoplasias da mama; mastectomia segmentar; terapia neoadjuvante; receptores estrogênicos

Baseline characteristic/demographic variable	Overall	Clinical complete response (cCR)		p-value	Pathologic complete response (pCR)		p-value
Baseline characteristic/demographic variable	Overall	Yes	No		Yes	No
	115	49 (43.4)	64 (56.6)		8 (7.1)	107 (92.9)
Age (median, years)	51.2	47.5	53.5	0.01^a Mann-Whitney test.	43.0	50.0	0.08^a Mann-Whitney test.
Menopausal status				< 0.001^b Chi-squared test.			0.28^c Fisher exact test.
Premenopausal	60 (52.2)	35 (71.4)	24 (37.5)		6 (75.0)	54 (50.5)
Postmenopausal	55 (47.8)	14 (28.6)	40 (62.5)		2 (25.0)	53 (49.5)
Histological subtype				0.53^c Fisher exact test.			1.0^c Fisher exact test.
Ductal	98 (86.7)	42 (85.7)	54 (87.1)		8 (100.0)	90 (85.7)
Lobular	9 (8.0)	3 (6.1)	6 (9.7)		0 (0)	9 (8.6)
Mixed	6 (5.3)	4 (8.2)	2 (3.2)		0 (0)	6 (5.7)
Histological grade				0.008^b Chi-squared test.			< 0.001^c Fisher exact test.
I–II	83 (74.1)	31 (63.3)	52 (85.2)		0 (0)	83 (79.8)
III	29 (25.9)	18 (36.7)	9 (14.8)		8 (100.0)	21 (20.2)
Initial Tumor staging				0.06^b Chi-squared test.			0.04^c Fisher exact test.
T2	44 (39.3)	22 (45.9)	22 (34.4)		3 (37.5)	41 (39.4)
T3	31 (27.7)	16 (33.3)	15 (23.4)		5 (62.5)	26 (25.0)
T4	37 (33.0)	10 (20.8)	27 (42.2)		0 (0)	37 (35.6)
Initial Nodal staging				0.43^b Chi-squared test.			1.00^c Fisher exact test.
N0	30 (26.1)	16 (32.6)	14 (21.9)		2 (25.0)	28 (26.2)
N1	61 (53.0)	24 (49.0)	36 (56.2)		4 (50.0)	57 (53.3)
N2–3	24 (20.9)	9 (18.4)	14 (21.9)		2 (25.0)	22 (20.5)
ER status				0.19^c Fisher exact test.			1.0^c Fisher exact test.
Negative	3 (2.6)	2 (4.1)	0 (0)		0 (0)	3 (2.8)
Positive (≥ 1%)	112 (97.4)	47 (95.9)	64 (100.0)		8 (100.0)	104 (97.2)
Cells with ER expression: mean, % (SD),	71.5 (14.1)	66.0 (27.2)	75.0 (22.3)	0.03^a Mann-Whitney test.	63.1 (29.6)	71.7 (24.4)	0.30^a Mann-Whitney test.
PR status							0.62^c Fisher exact test.
Negative	19 (17.0)	11 (23.4)	8 (12.5)	0.13^b Chi-squared test.	2 (25.0)	17 (16.4)
Positive (≥ 1%)	93 (83.0)	36 (76.6)	56 (87.5)	0.13^b Chi-squared test.	6 (75.0)	87 (83.6)
Cells with PR expression: mean, % (SD),	41.5 (14.1)	32.4 (31.8)	46.3 (31.7)	0.025^a Mann-Whitney test.	29.4 (27.3)	41.4 (32.7)	0.34^a Mann-Whitney test.
HER2 status				0.05^b Chi-squared test.			0.02^c Fisher exact test.
Negative	87 (76.3)	32 (66.7)	53 (82.8)		3 (37.5)	84 (79.3)
Positive	27 (23.7)	16 (33.3)	11 (17.2)		5 (62.5)	22 (20.7)
Pretreatment Ki67 index				0.005^b Chi-squared test.			0.10^c Fisher exact test.
< 14%	32 (29.6)	6 (14.0)	25 (39.1)		0 (0)	32 (32.0)
≥ 14%	76 (70.4)	37 (86.0)	39 (60.9)		8 (100.0)	68 (68.0)

Patient	Age	Menopausal status	Tumor staging	Nodal staging	Histological subtype	Histological grade	HER2	Pretreatment Ki67	Treatment
1	48	pre	T3	N1	ductal	III	negative	80	AC-T
2	50	pre	T2	N2	ductal	III	positive	70	AC-T
3	56	post	T2	N0	ductal	III	negative	70	AC-T
4	49	post	T3	N2	ductal	III	positive	30	AC-T
5	40	pre	T3	N1	ductal	III	positive	20	AC-T
6	43	pre	T3	N1	ductal	III	positive	15	AC-T
7	40	pre	T3	N1	ductal	III	positive	20	AC-T
8	32	pre	T2	N0	ductal	III	negative	15	AC-T

Ki67 cutoff	Sensitivity	Specificity	PPV	NPV
≥ 10% versus < 10%	95.35	20.31	44.57	86.67
≥ 14% versus < 14%	86.10	39.10	48.68	80.65
≥ 20% versus < 20%	76.74	43.75	47.83	73.68
≥ 30% versus < 30%	46.51	67.19	48.78	65.15

Explanatory variable	Odds ratio (95% CI)	p-value
Menopausal status: pre versus post	4.71 (1.9–11.7)	< 0.001
Mean PR expression: ≤ 50% versus > 50%	2.58 (1.01–6.62)	0.048
Ki67 expression: ≥ 14% versus < 14%	3.92 (1.33–11.53)	0.01

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[1] Address for correspondence Luiz Carlos Zeferino, MD, PhD, Universidade Estadual de Campinas, Rua Alexander Fleming 101, 13083-881, Cidade Universitária “Zeferino Vaz”, Campinas, SP, Brazil (e-mail: zeferino@fcm.unicamp.br).