ATUALIZAÇÃO

Penicilinoterapia em neurologia

J. M. Taques Bittencourt

Assistente de Clínica Neurológica da Faculdade de Medicina da Universidade de S. Paulo. Assistente do Laboratório Central do Hospital de Clínicas (secção liqüido cefalorraquidiano)

A terapêutica das infecções bacterianas era pouco mais que um ideal em 1935. Com o advento do prontozil e o rápido desenvolvimento da terapêutica sulfonamídica, muitos germes foram atacados com êxito. Parecia provável que medicamentos novos dêsse tipo pudessem combater tôdas as infecções. Foi uma esperança malograda e nestes últimos anos a utilização das sulfonamidas tem sido mais restringida que ampliada.

Outra grande descoberta terapêutica, a penicilina, veio reavivar esta esperança: trata-se de substância bacteriostática com quase completa atoxidez, permitindo introduzir no sangue 1.000 vezes a concentração necessária para a ação terapêutica, sem qualquer efeito nocivo;¹ 1 . Garrod, L. P. - Penicilina; suas propriedades e poder como agente terapêutico. Bol. Méd. Brit. 2: 3, 1944. os únicos limites para seu uso são a grande especificidade e a necessidade de economizar remédio tão precioso e de tão difícil obtenção. A penicilina, pertencendo à classe dos antibióticos, se bem seja l'mitada em sua ação pela grande especificidade etiológica, representa um grande avanço sôbre os agentes quimioterápicos conhecidos, por não ser tóxica e, principalmente, por ser capaz de agir nos casos sulfonamido-resistentes. Suas propriedades foram descobertas em 1940, depois de laboriosas pesquisas² 2 . Cintra do Prado, F. - Penincilina, a nova arma antibacteriana. D.D.C. (S.Paulo) 1:173 (julho, agôsto) 1943. , ³ 3 . Fleming, A. - A descoberta da penicilina. Bol. Med. Brit. 2: 5, 1944. , ⁴ 4 . Chain, E. e Florey, H. W. - A descoberta das propriedades quimioterápicas da penicilina. Bol. Méd. Brit. 2: 6, 1944. , ⁵ 5 . Fleming, A. - A penicilina para cultura seletiva e para demonstrar inibições bacterianas. Bol. Med. Brit. 2:8, 1944. , ⁶ 6 . Florey, M. E. - Os usos clínicos da penicilina. Bol. Méd. Brit. 2: 11, 1944. ,⁷ 7 . Florey, H. W. - Penicillin: a survey. Brit. Med. Jour. 2: 169 (agôsto, 5) 1944. , cujas etapas podem ser assim sumarizadas: 1) descoberta de antibióticos ou substâncias antibacterianas de origem natural; 2) descoberta da penicilina por Alexander Fleming; 3) estudos sôbre suas propriedades quimioterápicas; 4) estudos orientados em três direções, a saber: a) produção em massa do medicamento: b) investigação de sua estrutura química e, eventualmente, possibilidade de síntese; c) aplicações clínicas.

Devemos a Pasteur (1877) a primeira observação sôbre antibióticos: a parada no crescimento do B. anthracis pelas bactérias comuns do ar. Depois dêle, Emmerich e Loew estudaram êste fato. chegando a colocar no mercado um medicamento tópico para as úlceras diftéricas e antraz. Em 1928, Fleming descobriu a propriedade do Penicillium notatum de impedir o crescimento do estafilococo e estudou o efeito da peniclina, extraída por Clutterbuck, Lovell e Raistrick sôbre o crescimento de muitos germes. Contudo, tanto êstes autores como o próprio Fleming chegaram à conclusão de que a penicilina era uma substância instável, cujo emprêgo prático tinha pouco valor em medicina.

Em 1938, investigadores de Oxford (Florey, Chain, Abraham. Gardner, Heatley. Jennings, Sanders, Fletcher e Lady Florey) estudaram sistemàticamente o novo antibiótico e, após dois anos, puderam ensaiar a penicilina no tratamento de moléstias humanas.

Os primeiros pacientes foram tratados no inverno e primavera de 1940-41, ficando provado o alto poder curativo dêsse medicamento. Seu uso pode ser feito de duas maneiras: 1) geral, injetando-a na veia ou no músculo, donde passa à circulação. É o método obrigatório nas moléstias septicêmicas e naquelas de caráter grave como pneumonia, doenças dos ossos, etc. e quando não se pode fazer chegar o medicamento ao local da infecção. Êste método tem o inconveniente de exigir o emprêgo de grandes quantidades de medicamento, pois êle é ràpidamente excretado pelos rins; 2) local, colocando a medicação no ponto onde deve exercer sua ação. A penicilina tem sido utilizada desta maneira nos ferimentos de guerra e no tratamento das inflamações das serosas (meninges, cavidade pleural, articulações e peritôneo). Devemos acrescentar a possibilidade do emprêgo combinado destes métodos.

As conclusões clínicas oriundas do emprêgo da penicilina na clínica civil e o conhecimento perfeito de seu valor e de suas limitações estão restringidos pelo pequeno número de observações realizadas, pois a grande dificuldade na sua obtenção limita a produção, que é quase tôda enviada às frentes de combate. Ainda assim, acreditamos que já se possa, atualmente, ter uma idéia relativamente justa sôbre seu valor e emprêgo⁸ 8 . Linhares, H. - Da penicilina, numa revisão geral. Imprensa Médica (Rio de Janeiro) 20:43 (julho) 1944. , ⁹ 9 . Aragão, R. M. - Penicilina. Estudo terapêutico. Resenha Médica (Rio de Janeiro) 11:3 (julho-setembro) 1944. .

PROPRIEDADES QUÍMICAS E FARMACODINÂMICAS

A penicilina é um extrato de cultura fluida de Penicillium notatum. Ainda não se esclareceu se se trata de um elemento de desassimilação do fungo ou se é produto de síntese processada no meio de cultura por ação de catalisadores elaborados pelas células do cogumelo.⁹ 9 . Aragão, R. M. - Penicilina. Estudo terapêutico. Resenha Médica (Rio de Janeiro) 11:3 (julho-setembro) 1944.

É um ácido de baixo pêso molecular¹⁰ 10 . Abraham, E. P., Chain, E. e Holiday, E. R. - Purification and some physical and chemical properties of penicillin; with a note on the spectrographic examination of penicillin preparation. Brit. J. Exper. Path. 23:103, 1942. que sòmente se mantém estável em água na forma de sais entre pH 5 e 7; no meio ácido ou básico é destruída rapidamente,¹¹ 11 . Abraham, loc. cit. 10. A atividade bacteriostática da penicilina é reduzida de 80% em 3 minutos se posta em contacto com ácido clorídrico a 0,2 N à temperatura de 25°C. Êste fato faz prever a ação inibitória do suco gástrico sôbre a medicação e por conseguinte a impraticabilidade da via oral. assim como na presença de certos metais como cobre, cádmio, zinco, mercúrio, dos álcoois primários e dos agentes oxidantes como permanganato de potássio. Sob a forma de ácido livre, a penicilina é fàcilmente oxidável e perde a ação bacteriostática com grande facilidade. Sob a forma de sal, conserva melhor esta propriedade, dependendo porém de certos fatores, entre os quais a temperatura tem grande importância.¹² 12 . Abraham, loc. cit. 10. Em solução aquosa de pH entre 6 e 7 a penicilina conserva sua atividade por meses, se mantida a 2°C. A 37°C inativa-se em 24 hs. e a 100°C, em 30 minutos. Em estado sêco,a estabilidade é muito maior que diluído. Dentre os fatores que inativam a penicilina é necessário referir as enzimas elaboradas por determinadas bactérias; a essas enzimas foi dado o nome de penicilinase.¹³ 13 . Abraham, E. P. e Chain, E. - An enzime from bacteria able to destroy penicillin. Nature 146:837 (dez., 28) 1940. Além do B. coli, são capazes de produzir penicilinase as seguintes bactérias: B. aerogenes, B. ty-phosum, B. typhimurium, B. flexner, B. pyocyanea, Proteus vulgaris e principalmente o B. paracolon, motivo pelo qual não se usa a via retal para a administração da penicilina. - Harper, G. P. - Inhibition of penicilin in routine culture media. Lancet 2:567 (novembro, 6) 1943. Os sais de penicilina, quando secos, apresentam coloração que varia do amarelo escuro ao castanho claro; na clínica usam-se os sais de sódio e de cálcio. Êste é mais fácil de manejar, não é higroscópico, sendo, por êstemotivo, lentamente absorvido. Contudo, é mais tóxico que o sal sódico, razão pela qual só é usado para aplicação local.¹⁴ 14 . Florey, M. E. e Florey, H. W. - General and local administration of penicillin. Lancet 1:387 (março, 27) 1943. Devido à grande solubilidade dos sais, é fácil diluí-los em água bidestilada ou sôro fisiológico isentos de piretógeno. Sua grande instabilidade exige ouso de vidros rigorosamente neutros, solutos puros e permanência no gêlo.

A penicilina é o mais poderoso agente bacteriano conhecido, com predominante ação bacteriostática,¹⁵ 15 . Abraham, E. P. e outros -. Further observations on penicillin. Lancet 2:177 (agôsto, 16) 1941. não sendo antisséptica nem exercendo ação bactericida imediata.¹⁶ 16 . Gardner, A. D. - Morphological effects of penicillin on bacteria. Nature 146:837 (dezembro, 28) 1940. Na presença de penicilina, mesmo em concentração muitobaixa, determinadas espécies bacterianas não sòmente ficam incapacitadas de multiplicar-se mas morrem lentamente. O mecanismo de ação é desconhecido, ainda que as alterações especiais observadas pela primeira vez por Gardner¹⁶ 16 . Gardner, A. D. - Morphological effects of penicillin on bacteria. Nature 146:837 (dezembro, 28) 1940. na morfologia bacteriana sugiram que fique inibido, pelo menos, o processo de divisão. Sob o ponto de vista prático, mais importante é ofato de que êsteefeito seexerce tanto no sôro,¹⁷ 17 . Até a data da publicação do trabalho de Bigger, J. W. - Inativation of penicillin by serum. Lancet 2:400 (setembro) 1944, supunha-se que o sôro não prejudicava a ação antibacteriana da penicilina. Com êste trabalho ficou provado que o sôro humano ou o sangue inativa em parte a penicilina, parecendo conter um agente penicilino-neutralisante. O grau de inativação varia grandemente com os diferentes espécimes de sôro e émaior nas temperaturas elevadas. sangue ou mesmo nos produtos de hidrólise e de autólise dos tecidos, como no pus¹⁵ 15 . Abraham, E. P. e outros -. Further observations on penicillin. Lancet 2:177 (agôsto, 16) 1941. o que não se dá com as sulfonamidas devido à ação impediente do ácido-p-aminobenzóico. Dentro de limites muito amplos, a ação da penicilina é independente do número de bactérias presentes¹⁸ 18 . Hobby, G. L. e outros - Observations on the mechanism of action of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 50:281, 1942 concluem: 1) o nú mero de bactérias diminúi em proporção geométrica conforme o tempo aumenta em proporção aritmética. 2) O aumento da quantidade de penicilina diminúi o número de germes até um ponto em que a quantidade de bactérias fica estabilizada: êsse ponto é aproximadamente quando 99% das bactérias tenham sido destruídas. 3) A ação da penicilina é bacteriostática e talvez bacteriolítica, porém só tem ação quando uma multiplicação ativa do germe tem lugar.

TOXIDEZ

Como a penicilina é empregada em forma de sais, o estudo de sua toxidez deve visar tanto a penicilina como o cationte ao qual está ligada¹⁹ 19 . Hamre, D. M. e outros - The toxicity of penicillin as prepared for chemical use. Am. J. Med. Sc. 206:642, 1943 demonstram que certos animais sã o mais sensíveis que outros à penicilina. Quanto ao cationte adotado, sua toxidez está em ordem crescente: Na, Sr, NH₄, Ca, K, Mg.²⁰ 20 . Welch, H. e outros - The relative toxicity of six salts of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. 55:246, 1944. Para Gyorgy e Elmes,²¹ 21 . Gyorgy, P. e Elmes, P. C. - Experiments on toxicity of the calcium salt of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 55:76, 1944. contudo, o sal cálcico da penicilina, quando purificado, não é mais tóxico para o homem que o sal sódico. Outros estudos sôbre êste assunto²² 22 . Florey, H. W. e Jennings, M. A. - Some biological properties of highly purified penicillin. Brit. J. Exp. Path. 23:120, 1942. , ²³ 23 . Hobby, G. L. e outros - Chemotherapeutic activity of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 50:285, 1942. ,²⁴ 24 . Herrel, W. E. e Nichols, D. R. - The calclum salt of penicillin. Proc. Staff. Meet., Mayo Clin. 18:313, 1943. não firmam conceito exato e o sal sódico continua sendo o mais usado em clínica. O cálcico é empregado para uso tópico¹⁴ 14 . Florey, M. E. e Florey, H. W. - General and local administration of penicillin. Lancet 1:387 (março, 27) 1943. e mesmo em injeções intravenosas²⁴ 24 . Herrel, W. E. e Nichols, D. R. - The calclum salt of penicillin. Proc. Staff. Meet., Mayo Clin. 18:313, 1943. com excelentes resultados. Fato de enorme importância é o da diminuição da toxidez acompanhar a purificação do produto. Estudos relativos a êste problema²² 22 . Florey, H. W. e Jennings, M. A. - Some biological properties of highly purified penicillin. Brit. J. Exp. Path. 23:120, 1942. levaram à conclusão que a toxidez inerente à penicilina é mínima, sendo apresentada pelas preparações decorrentes das impurezas não removidas. A penicilina bruta contém uma substância pirogênica que pode ser removida por tratamento adequado. Nas preparações purificadas,²² 22 . Florey, H. W. e Jennings, M. A. - Some biological properties of highly purified penicillin. Brit. J. Exp. Path. 23:120, 1942. a dose de 375.000 U.F. por quilo de pêso e por via venosa não produziu efeitos maléficos. Concentrações muito elevadas de penicilina carecem de efeito sôbre os leucócitos e as hemácias⁶ 6 . Florey, M. E. - Os usos clínicos da penicilina. Bol. Méd. Brit. 2: 11, 1944. assim como não têm ação tóxica local sôbre os tecidos, o que vem facilitar sobremaneira o uso local da medicação.

O efeito tóxico da penicilina sôbre as células foi estudado com detalhes por Abrahan e col.¹⁵ 15 . Abraham, E. P. e outros -. Further observations on penicillin. Lancet 2:177 (agôsto, 16) 1941. , os quais verificaram seu efeito sôbre os leucócitos, fibroblastos e cultura de tecidos, comparando-o com o de outras substâncias. Êstes autores concluíram pela atoxidez da penicilina, pois na concentração de 1:500 não perturba a atividade dos leucócitos in vitro, ao passo que age sôbre os estafilococos e estreptococos na concentração de 1:1.000.000. O sistema nervoso central foi o lugar escolhido para a experimentação sôbre os efeitos desua aplicação local. Injetaram penicilina intraventricularmente e no córtex decoelhos, verificando que não produzia qualquer lesão macro ou microscópica.

Lyons²⁵ 25 . Lyons, C. - Penicillin therapy of surgical infections in the U. S. Army. J. A. M. A. 123:1007, 1943. classificou as reações ao uso da penicilina - que são raras e de pouca gravidade - em dois grupos: o primeiro ligado ao preparado e osegundo ao uso indiscriminado de qualquer partida. As do primeiro grupo dependem das impurezas enão da fração ativa penicilínica e são quase sempre evitadas pela filtragem prévia em filtro de Zeitz. São elas: calefrios com ou sem febre, após injeção intravenosa; eosinofilia de 20 a 30%; ardor no ponto da injeção intramuscular; cefaléia; sabor desagradável após a administração parenteral; vertigem, formigamento na face; zoada nos ouvidos; dôres musculares; tromboflebite da femural. As do segundo grupo, encontradas em certas partidas, devem correr por conta de alguma impureza não removível pelos processos habituais de purificação. Contam-se: urticária; febre nos primeiros dias de tratamento; azotemia transitória; tromboflebite ao nivel das injeções intravenosas repetidas.

A urticária é uma das reações mais freqüentes, ocorrendo, segundo Kee-fer²⁶ 26 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. A report of 500 cases. J. A. M. A. 122:1217 (agôsto, 28) 1943. , em 24% dos casos e segundo Lyons²⁵ 25 . Lyons, C. - Penicillin therapy of surgical infections in the U. S. Army. J. A. M. A. 123:1007, 1943. , em 57%. Aparece a qualquer tempo do tratamento e mesmo poucos dias após sua suspensão. Aparecem placas que condicionam tumescimento dérmico e dôres articulares. O processo dura 3 a 5 dias, sendo beneficiado pelo uso de adrenalina e efedrina. O curso independe da interrupção ou prosseguimento do tratamento e não se repete num mesmo indivíduo em séries diversas do mesmo tratamento. Quando a urticária é intensa, ocorrem também febre e distúrbios gastro-in-testinais. Os sintomas fazem pensar na doença do sôro²⁷ 27 . Criep, L. H. - Allergy to penicillin. J. A. M. A. 126:429 (outubro, 14) 1944 julga que a alergia nã o tem relação com a sensibilidade aos esporos de Penicillium e que existem no sôro dêsses pacientes anticorpos - reaginas e precipitinas - cujo papel não é ainda conhecido. , porém a eosinofilia não foi encontrada constantemente; os testes de sensibilização cutânea e corneano foram negativos; não foram reveladas precipitinas antipenicilina nem aglutininas heterófilas no sôro. Além disso, os estudos químicos não conferem constituição protéica à penicilina.

Ocorre, raramente, febre sem urticária, nos primeiros três ou cinco dias detratamento, assim como aumento transitório da azotemia (5 a 10%) que nãose acompanha, porém, de albuminúria, se bem que, algumas vezes, existam cilindros hialinos na urina. O mecanismo dessas reações não está ainda esclarecido.

A tromboflebite foi relacionada a impurezas de certas partidas²⁶ 26 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. A report of 500 cases. J. A. M. A. 122:1217 (agôsto, 28) 1943. , emprêgode concentrações muito elevadas e utilização repetida do mesmo vaso eà predisposição individual. Parece que o emprêgo de concentrações elevadas é a causa primordial, sendo portanto aconselhável o uso de diluições amplas ²⁸ 28 . Martin, P. - Heparin in intravenous infections including penicillin therapy. Brit. Med. J. 2:308 (setembro, 2) 1944 aconselha o uso de heparina em dissoluç ão na penicilina a ser injetada continuamente por via intravenosa na concentração de 1 unidade Toronto por cm 3. Experimentalmente, êste método foi capaz de reduzir a incidência de flebite e trombose causadas por injeções intravenosas de ricinoleato de sódio - um poderoso irritante - de 90% a 20% segundo Murray, Brit. J. Surg. 27:567, 1940. Quando uma unidade Toronto não é suficiente para impedir a trombose, a dose pode, sem nenhum perigo, ser aumentada para 3 unidades por cm 3. .

Nenhum efeito tóxico, além dos descritos, foi notado quando se usa a via venosa ou muscular. Nesta, a penicilina diluída em água destilada pode ser dolorosa, o que não acontece se a solução fôr feita em solução salina isotônica²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. . A injeção por via subcutânea, que não é usada na prática, produz dor e eritema ¹⁵ 15 . Abraham, E. P. e outros -. Further observations on penicillin. Lancet 2:177 (agôsto, 16) 1941. , ¹⁹ 19 . Hamre, D. M. e outros - The toxicity of penicillin as prepared for chemical use. Am. J. Med. Sc. 206:642, 1943 demonstram que certos animais sã o mais sensíveis que outros à penicilina. , predispondo à intoxicação pelo acúmulo da droga condicionado pela lenta eliminação.

ABSORÇÃO, DIFUSÃO E ELIMINAÇÃO. VIAS DE INTRODUÇÃO

A penicilina é fàcilmente absorvível. Sua administração por via digestiva leva a resultados diferentes, conforme se faça por via oral, retal ou duodenal. Na administração duodenal, a absorção se faz ràpidamente, com elevada concentração, no plasma^15,29 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. . Quando administrada por via oral ou retal não há aparecimento da medicação no plasma. Êsse fato é explicado pela inativação exercida pelos ácidos e por enzimas bacterianas. O suco gástrico, pelo ácido clorídrico que contém, inativa a penicilina¹⁰ 10 . Abraham, E. P., Chain, E. e Holiday, E. R. - Purification and some physical and chemical properties of penicillin; with a note on the spectrographic examination of penicillin preparation. Brit. J. Exper. Path. 23:103, 1942. , ao passo que a saliva, a bile e o suco pancreático e entérico não a atacam. O uso de bicarbonato, no sentido de inativar a acidez, alcalinizando o suco gástrico, permite a absorção e prova que a pepsina não inativa a penicilina²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. . O mesmo é notado nos casos de acloridria. A via retal também não pode ser usada, devido ao efeito inativante da flora intestinal, principalmente do B. coli, capaz de produzir penicilinase. O uso de ésteres de penicilina por via oral, devido ao baixo poder saponificante dos ácidos diluídos, liberta a penicilina ao nível do meio alcalino duodenal, aumentando a absorção³⁰ 30 . Meyer, K. e outros - On esters of penicillin. Science 97:205, 1943. - Meyer, K. e outros - The chemotherapeutic effect of esters of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 53:100, 1943. , que é, porém, 10 vezes menor que pela via subcutânea. Êstes fatos levam a concluir que a única via digestiva útil é a duodenal, sendo seu emprêgo possível com o uso de sondas ou cápsulas de acetoftalato de celulose¹⁴ 14 . Florey, M. E. e Florey, H. W. - General and local administration of penicillin. Lancet 1:387 (março, 27) 1943. , que só se abrem no duodeno. Como já vimos atrás, o uso da via subcutânea retarda a absorpção e não permite concentrações úteis no sangue ²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. .

A administração por via intravenosa e intramuscular permite uma absorpção pronta, e rápida elevação do teor sangüíneo. A maior concentração no sangue é conseguida imediatamente pelo emprego da via venosa e alguns minutos após injeção intramuscular. Infelizmente, essa concentração decai muito ràpidamente e, 30 a 40 minutos após a injeção, o teor sangüíneo já é 60 a 80% menor que o inicial. Com o uso da via muscular, a concentração útil conserva-se por mais algum tempo. A manutenção da concentração útil do medicamento no sôro é dificultada pela rápida eliminação pela urina. No sangue, a penicilina é quase totalmente dissolvida no plasma e muito pouco nas células, na proporção aproximada de 10:1 ²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. . Uma pequena parte da penicilina é inativada no sangue e a maior parte eliminada pela urina.

A velocidade da eliminação depende do estado das funções uro-excretoras. O fato de que, em doentes com insuficiência renal, a penicilina permanece no sangue durante muitas horas, conservando seu poder bacteriostático, levou certos investigadores ao estudo da eliminação renal dêsse medicamento, no intúito de permitir maior permanência da penicilina no sangue, o que facilitaria a terapêutica, evitando a necessidade de injeção contínua ou muito freqüente. Como acontece com os contrastes urográficos - diodrast, hippuran, etc. - que são eliminados ràpidamente, supôs-se que a penicilina fôsse eliminada, na sua maior parte, pelos túbulos renais. Êste fato levou à hipotese de que haveria uma diminuição da eliminação pelo bloqueio terapêutico da função excretora tubular. O bloqueio tem base teórica no conhecido fenômeno da competição de agentes químicos. Quando substâncias como o diodrast, hippuran e o vermelho fenol são dados simultâneamente, ocorre uma manifesta redução na média de excreção de qualquer outra substância. Rammelkamp e Bradley³¹ 31 . Rammelkamp, C. H. e Bradley, S. E. - Excretion of penicillin in man. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 53:30, 1943. mediram os efeitos da injeção simultânea de penicilina e diodrast, notando que no fim de uma hora haviam sido eliminados só 20% da penicilina administrada. Beyer e col.³² 32 . Beyer, K. H. e outros - The prolongation of penicillin retention in the body by means of p-amino-hippuric acid. Science 100:107 (agosto, 4) 1944. usaram o ácido p-amino-hipúrico devido à sua pequena toxidez: enquanto nos testemunhas, 78% da penicilina injetada foram eliminados no fim de uma hora, nos casos em que o bloqueio foi instituído, a eliminação foi só de 33%. Se bem que êstes métodos não estejam ainda em uso corrente na clínica, prometem para breve um aproveitamento melhor dessa medicação tão dispendiosa. A rapidíssima eliminação da penicilina levou certos autores a propor sua recuperação na urina dos pacientes⁶ 6 . Florey, M. E. - Os usos clínicos da penicilina. Bol. Méd. Brit. 2: 11, 1944. , ³³.

Se bem seja excretada principalmente pela urina, a penicilina foi encontrada em outros líqüidos orgânicos como a bile e a saliva ^15,34 34 . Rammelkamp, C. H. e Helm Jor., J. D. - Excretion of penicillin in bile. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 54:31, 1943. . Não foi, contudo, possível encontrá-la em outros humores, como a lágrima, suco pancreático e liqüido cefalorraquidiano ^15,29 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. . Êstes fatos vieram evidenciar que a difusão da penicilina não é uniforme; sua passagem da corrente sangüínea para as cavidades serosas é difícil e portanto, no tratamento das infecções das meninges, cavidade pleural, articular e peritôneo, a via local é mais indicada que a sistêmica. A base fisiológica da impermeabilidade relativa aparente destas membranas, mantém-se, ainda, sem elucidação. Nos processos supurativos do sistema nervoso central torna-se obrigatório o uso da via intratecal.³⁵ 35 . Herrel, W. E. - The clinical use of penicillin. An antibacterial agent of biologic origin. J. A. M. A. 124:622 (margo) 1944.

Quando injetada nos espaços aracnóideos, a penicilina é lentemente absorvida e lentamente excretada nos indivíduos normais,³⁶ 36 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and toxicity of penicilin administered by intrathecal injection. Am. J. Med. Sc. 205:342 (março) 1943. a ponto de poder ser encontrada no liqüido cefalorraquidiano 31,5 hs. após a injeção de 10.000 U.Ox. Em pacientes com meningite, a absorção é mais rápida²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. , ³⁷ 37 . Editorial - Simplified therapv of meningitis. J. A. M. A. 126:370 (outubro, 7) 1944. , assim como, pela rotura da barreira hemoliquórica, há possibilidade da penicilina injetada intramuscular ou intravenosamente penetrar no liqüido cefalorraquidiano. Rosenberg e col.³⁸ 38 . Rosenberg, D. H. e Sylvester, J. C. - Excretion of penicillin in the spinal fluid in meningitis. Science 100:132 (agosto, 11) 1944. injetaram 20.000 a 40.000 U.Ox. por via intravenosa e intramuscular em 8 pacientes com meningite, verificando, 60 a 140 minutos depois, a presença de penicilina no liqüido cefalorraquidiano em concentração útil; concluíram pela desnecessidade da injeção intratecal nos casos de meningite. Julgamos precipitada essa opinião, devido ao pequeno número de casos observados e pelo fato da barreira hemoliquórica ser diferentemente rompida em cada caso de meningite. A injeção intratecal de penicilina poderia ser dispensada, se, em dado caso clínico, a dosagem da penicilina no líquor revelasse teor elevado capaz de ação bacteriostática eficiente. Sem este cuidado seria arriscado o uso exclusivo da via sistêmica.³⁹ 39 . Pilcher, C. e Meachan, W. F. - The chemotherapy of intracranial infection. Ill: The treatment of experimental staphylococcic meningitis with intrathecal administration of penicillin. J. A. M. A. 123:330 (outubro, 9) 1943. Neste trabalho experimental, os AA. não obtiveram resultado pelo uso da via venosa mas sim pelo da via cisternal.

Injetada por via lombar, a penicilina difunde-se por todo o sistema cavitário do sistema nervoso, tendo sido encontrada no líquor colhido na cisterna magna e no terceiro ventrículo. ²⁹ 29 . Rammelkamp, C. H. e Keefer, C. S. - The absorption, excretion and distribution of penicillin. J. Clin. Invest. 22:425, 1943. Spurling²⁵ 25 . Lyons, C. - Penicillin therapy of surgical infections in the U. S. Army. J. A. M. A. 123:1007, 1943. prefere a via ventricular, julgando-a mais apta a assegurar a chegada do medicamento aos segmentos inferiores. Esta via é também preferida por Cairns e col.⁴⁰ 40 . Cairns, H. e outros - Pneumococcal meningitis treated with penicillin; Lancet 1:655 (maio, 20) 1944, sugerem que o melhor método de se conseguir uma boa concentração de penicilina no liqüido cefalorraquidiano é fazer simultaneamente injeção lombar e ventricular. Rotineiramente, a via lombar pode ser a única usada, mas a via ventricular deverá ser empregada se não houve pronta melhora ou se se suspeitar de bloqueio. Nos primeiros dias de uma meningite, os ventrículos parecem ser menores que normalmente, mas em seguida tornam-se dilatados, estabelecendo franca comunicação com o espaço subaracnóideo. , os quais não encontraram penicilina nos ventrículos laterais após injeção lombar em 2 dos 8 casos de meningite por eles tratados. A via suboccipital é perigosa nos doentes agitados, mas pode ser imprescindível quando existir bloqueio do canal raquidiano. Nos casos graves, principalmente nas meningites a pneumococo e a estaficoco, germes altamente purulentos e que produzem aracnoidite adesiva, o uso das diversas vias - lombar, cisternal e ventricular - facilita a difusão do medicamento a todo o sistema cavitário interno e externo do sistema nervoso central, pondo em maior contacto o medicamento com toda a área inflamada.

Felizmente, o uso da via intratecal pode ser feito sem receio de reações tóxicas, desde que a dose usada não ultrapasse 10.000 a 15.000 U.Ox. Estas doses raramente produzem cefaléia, vômitos, aumento de pressão liquórica e pleocitose no líquor. Algumas reações mais graves, como choque, foram descritas devido ao uso intratecal de grandes concentrações do medicamento.⁴⁰ 40 . Cairns, H. e outros - Pneumococcal meningitis treated with penicillin; Lancet 1:655 (maio, 20) 1944, sugerem que o melhor método de se conseguir uma boa concentração de penicilina no liqüido cefalorraquidiano é fazer simultaneamente injeção lombar e ventricular. Rotineiramente, a via lombar pode ser a única usada, mas a via ventricular deverá ser empregada se não houve pronta melhora ou se se suspeitar de bloqueio. Nos primeiros dias de uma meningite, os ventrículos parecem ser menores que normalmente, mas em seguida tornam-se dilatados, estabelecendo franca comunicação com o espaço subaracnóideo.

Em conclusão, a penicilina só deve ser empregada por via venosa, muscular? duodenal ou tópica, sendo proscritas as vias oral, retal e subcutânea. Em presença de infecções septicêmicas ou acompanhadas de bacteremia, deve-se empregar a via venosa de preferência e. eventualmente, a intramuscular. Nas afecções localizadas, deve-se usar a via muscular porque a mais lenta eliminação permite a manutenção do efeito útil da medicação por mais tempo além de que o emprego freqüente da via venosa traz o perigo da endoflebite. Nos casos de meningite ou encefalite, o uso da via intratecal, por injeções lombar, suboccipital e ventricular, é obrigatória. A via ventricular deve ser reservada para os casos em que a resposta à medicação nao seja satisfatória ou quando uma inflamação muito purulenta interceptar o livre trânsito do liquor pelos canais do sistema nervoso central.

AÇÃO ESPECÍFICA

A penicilina é o antibacteriano mais seletivo que se conhece, a ponto de ser utilizado em meios de cultura, no intuito de evitar o crescimento de certas bactérias e permitir o de outras 5, ⁴¹ 41 . Fleming, A. - On the antibacterial action of cultures of a penicillin with special reference to their use in the isolation of b. influenzae. Brit. J. Exper. Path. 10:226 (junho) 1929. - Fleming, A. e Maclean, I. H. - On the occurrence of influenza baccili in the mouts of normal people. Brit. J. Exper. Path. 11:127 (abril) 1930. - Cleming, A. -. On the specific antibacterial properties of penicillin and potassium tellurite. J. Path. a. Bact. 35:831 (novembro) 1932. - Maclean, I. H. - A modification of the cough plate method of diagnosis in whooping cough. J. Path. a. Bact. 45:472 (setembro) 1937 . Por êsse método, sua ação foi estudada sôbre os diversos agentes patogênicos, que poderão ser assim divididos:

1) Germes sensíveis à penicilina

a) bactérias Gram-positivas: Staphylococcus aureus. Staph, albus (algumas linhagens). Streptococcus viridans, St. pyogenes, St. salivarius, Diplococcus pneumoniae, Coryneba-cterium diphtheria, Clostridium tetani, Cl. perfringens (B. welchii), Cl. novyi (B. oede-matiens), Cl. septicum (vibrião séptico), Cl. botulinum, Bacillus anthracis, B. subtilis, Actinomyces bovis.

b) bacterias Gram-negativas: Neisseria gonorrhea;, N. intracellularis, Micrococci, Vibrio, coma.

c) Treponemas, espirilos e virus: Treponema pallidum, Tr. recurrentis (Borrelia novyi), Leptospira ictero-hemorrhagiae, Spirillum minus, Virus da psitacose e da ornitose.

2) Germei relativamente sensíveis:

Salmonella typhi e S. gaertner.

3) Germes não sensíveis à penicilina:

a) bacterias Gram-positivas: Staphylococcus albus (algumas linhagens), Streptococcus fecal is, 'Mycobacterium tuberculosis, Brucella melitensis, Br. abortus.

b) bactérias Gram-negativas: Pseudomona aeruginosa (B. piociânico), Klebsiella pneumonia (B. de Friedländer), Hemophilus influenzas (B. de Pfeiffer), Escherichia coli, Proteus vulgaris. Shigella disenteria?, Salmonella paratyphi A e B, S. enteritides, Pas-" teurella pestis, Erythrobacillus prodigiosus, Vibrio cholera;.

c) Agentes patogênicos de outros tipos: Monilia albicans, M. candida, M. krusei, Blas-tomjeetos, Toxoplasma, Plasmodium vivax, Filaria e o Vírus da mononucleose infecciosa.

Os germes da família coccaceae (estreptococo, estafilococo, pneumococo, meningococo e gonococo) são os que mais sofrem, a ação da penicilina. Entre todos, o Streptococcus hemolyticus é mais sensível. O Streptococcus viridans e o não hemolítico termófilo (Streptococcus fecalis) são resistentes. O gênero Staphylococcus como um todo, é 2 a 4 vezes mais resistente que o Streptococcus hemolyticus, porém, a sensibilidade de cada amostra é susceptível de grandes variações. A concentração útil para o estreptococo é de 0,010 U.Ox. por cm3, ao passo que para o Staphylococcus aureus é necessária a concentração de 0,156 U.Ox. por cm3.

Não só os cocos, mas também as bactérias da família Bacillaceae, no seu gênero Clostridium são sensíveis, sendo que as espécies proteolíticas o são 5 vezes menos que o Staphylococcus aureus; contudo, o Cl. tetani e o Cl. tetanomorphum o são tanto quanto o Streptococcus hemolyticus. Os esporos são tão sensíveis como as formas vegetativas. Tanto experimental como clinicamente, o Cl. welchii sofre a ação da penicilina,⁴² 42 . Hac, L. R. e Hubert, A. C. - Penicillin in treatment of experimental Clostridium welchii infection. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 53:61, 1943. - Mc Knight, W. B. e outros - Penicillin in gas gangrene. J. A. M. A. 124:360, 1944. - Mc Intosh, J. e Selbie, F. R. - Zinc peroxide proflavine and penicillin in experimental Clostridium welchii infections. Lancet 2:750, 1942. a qual tem, também, ação preventiva.

Formas mais evoluìdas, como Borrelia e Treponema são vulneráveis. A sífilis primária parece esterilizável pela penicilina ⁴³ 43 . Mahoney, J. F. e outros - Penicillin treatment of early syphilis. J. A. M. A. 126:63 (setembro, 9) 1944. - Moore, J. E. e outros - The treatment of early syphilis with penicillin. J. A. M. A. 126:67 (setembro, 9)-1944. e mesmo a sífilis nervosa seria beneficiada de uma maneira igual ou mesmo superior que pela terapêutica malariar-senical.⁴³ 43 . Mahoney, J. F. e outros - Penicillin treatment of early syphilis. J. A. M. A. 126:63 (setembro, 9) 1944. - Moore, J. E. e outros - The treatment of early syphilis with penicillin. J. A. M. A. 126:67 (setembro, 9)-1944.

DOSAGEM

No início das experiências clínicas, o estabelecimento das doses e da freqüência da administração constituía problema de grande complexidade. As primeiras experiências indicavam que os diversos organismos patogênicos tinham sensibilidade diferente à ação da penicilina; estudos mais detalhados vieram mostrar que mesmo linhagens diversas de um mesmo germe apresentam largas variações em sua susceptibilidade. Cepas de estreptococos hemolíticos (grupo A da classificação de Lancefield), gonococos e meningococos mostraram-se muito sensíveis, seguidas pelos pneumococos, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans e Staphylococcus albus. Algumas linhagens mostraram-se altamente resistentes.⁴⁵ 45 . Rammelkamp, C. H. e Maxon, T. - Resistance of Staphylococcus aureus to the action of penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 51:386 (dezembro) 1942. Outro fato que aumentava a complexidade do problema era a existência de linhagens resistentes à penicilina. Cepas não resistentes podem ser induzidas a tal, fazendo-as crescer em meio cuja concentração em penicilina vá sendo aumentada lentamente, durante longo tempo. Êste fato pode ocorrer in vitro e in vivo, como já foi demonstrado para o Staphylococcus aureus ^{15, 26,45}, Diplococcus pneumoniae ⁴⁷ 47 . Schmidt, L. H. e Sesler, C. L. - Development of resistance to penicillin by pneumococci. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 52:353 (abril) 1943. e o Streptococcus hemolyticus.⁴⁸ 48 . McKee, C. M. e Houck, C. L. - Induced resistance to penicillin of cultures of Staphylococci, Pneumococci and Streptococci. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 53:33 (maio) 1943. Felizmente, essas linhagens penicilino-resistentes não o são às sulfonamidas, ⁴⁹ 49 . Spink, W. W. e outros - Comparative in vitro resistance of Sta-phylocococci to penicillin an to sodium sulfathiazole. Proc. Soc. Exper. Biol, a. Med. 55:207, 1944. - Powel, H. M. e Hemieson, W. A. - Response of sulfonamide (sul-fapyridine) fast Pneumococci to penicillin. Proc. Soc. Exper. Biol, a Med. 49:387, 1942. assim como sua virulência decresce na proporção que sua resistência aumenta,⁵⁰ 50 . McKee, C. M. e Houck, C. L. - Induced Penicillin resistance in a Pneumococcus type III culture. Federation Proceedings 2:100 (março, 16) 1943. o que contrasta com a retenção de virulência dos germes íulfonamido-resistentes. O progredir das pesquisas tornou viável, na prática do laboratório clínico,⁴⁶ 46 . Fleming, A. - Streptococcal meningitis treated with penicillin - (measurement of bacteriostatic power of blood and c.r.f.). Lancet 2:434 (outubro, 9) 1943. fazer o teste de sensibilidade à penicilina da linhagem em ação no caso mórbido. Êste processo é recomendado quando não há uma resposta satisfatória às doses habituais do medicamento e tem importância na determinação das doses a serem empregadas.

A concentração útil varia, pois, para cada tipo de germe e para um mesmo tipo, com cada linhagem. Ainda não se estabeleceu, como já se fêz com as sulfonamidas, uma fórmula rígida de doses a serem usadas. Assim é que as doses variam para cada autor e para cada tipo de inflamação. O fato de que é necessário manter uma concentração útil constante no ponto de infecção⁵¹ 51 . Bigger, J. W. -. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilisation. Lancet 2:497 (outubro, 14) 1944, acredita que a falência na esterilização de caldo contendo Staphylococcus pyogenes é devido a um pequeno número de estafilococos chamados persistentes. A insensibilidade desses germes à penicilina é devida, provavelmente, a não estarem em fase de divisão, pois é sabido que a penicilina só ataca os germes que se estão dividindo. Como os descendentes desses germes persistentes são mortos pela penicilina, Bigger sugere uma medicação alternada de penicilina e sulfonamida. Far-se-ia uma grande dose inicial de 400.000 U. Ox no primeiro dia. No dia seguinte, usar-se-ia sufonamida, no terceiro dia 100.000 U. Ox de penicilina e assim por diante. muitas vezes difícil de conseguir e ainda mais difícil- de dosar, torna mais complexo o problema. A manutenção da dose útil é difícil devido à rapidíssima eliminação da penicilina e à dificuldade em sua difusão.⁵² 52 . Para contornar a impermeabilidade da barreira hemoliquórica empregam-se injeções intratecais de penicilina, e para diminuir a velocidade da eliminação, foi proposto o bloqueio dos túbulos renais. Contudo, este procedimento ainda não entrou na prática clínica e a concentração deve ser mantida por meio de injeções repetidas cada 3 hs. ou injeções contínuas intravenosas ou intramusculares. Este último meio é o melhor, pois não produz flebite, permitindo, ainda, um menor gasto de medicamento. Mc Adam, I. W. H., e outros - Systemic administration of penicillin, Lancet 2:336 (setembro, 9) 1944, descreveram um aparelho destinado a este método. Para sanar esta última dificuldade emprega-se, se a medicação fôr usada por poucos dias (2 a 3), injeções repetidas cada 3 horas, intramuscularmente, de 15.000 a 25.000 ⁵³ 53 . Dose recomendada pelo Ministério de Saúde da Inglaterra. Penicillin progress. Editorial. Lancet 2:348 (setembro, 9) 1944. U.Ox.⁵⁴ 54 . A atividade da penicilina é medida em unidades Oxford (U. Ox), que é a quantidade de penicilina contida no volume de 1 c.c. que, posta sobre uma cultura em placa de uma dada amostra de estafilococo, produz um halo de 24 mm. de diâmetro. Outros a definem como a quantidade mínima de penicilina que, dissolvida em 50 c.c. de caldo simples, inibe o crescimento do Staphylococcus aureus. Quando 1 mgr. de penicilina contém uma U. Ox. e impede o crescimento do germe a 1:50.000 chama-se Unidade Florey. Os pesquisadores tendem, hoje, a considerar estas duas unidades como sinônimas 1. Picalluga, F. - Penicilina. Rev. Med. Lat. Americana 28:590-608, 1943, chama de unidade clínica diária a dose média necessária para manter uma concentração adequada no organismo, ou sejam 100.000 U. Ox. , diluídas em 2 c.c. de água destilada ou soro fisiológico. Se a medicação fôr usada por muitos dias, deve-se fazer injeção contínua na veia, ou melhor, no músculo, porque o método anterior não garante a manutenção de completa bacteriostase no soro e desperdiça muito medicamento.

Nas moléstias do sistema nervoso é obrigatório o uso da via intratecal. A dose c de 10.000 U.Ox., diluída em 10 c.c. de solução isotônica de CINa, introduzida lentamente cada 12 horas. Esta dose tem sido largamente empregada, sem que motivasse reações; doses maiores, de 15.000 ou 20.000 U.Ox., foram também usadas, mas sobrevieram reações, algumas das quais graves. Como já foi assinalado acima, as injeções podem ser feitas tanto por via lombar como occipital e. eventualmente, ventricular.⁵⁵ 55 . Mc Cune, W. S. e Evans, J. M. - Intraventricular penicillin in the treatment of staphylococcic meningitis, J. A. M. A. 125:705 (julho, 8) 1944 acreditam ser lí cito concluir que a circulação normal do liquor pode impedir a passagem de drogas do sistema raquidiano para o ventricular, especialmente nas meningites, nas quais é possível a obstrução por exsudatos e aderências aracnóideas. Se, além da meningite, houver foco em outro ponto do organismo ou se houver septicemia, é necessário fazer a medicação sistêmica por via intravenosa ou intramuscular. A introdução contínua de 5.000 U.Ox. por hora ou 20.000 U.Ox. cada 3 horas, por via intramuscular, são os métodos mais usados. Se o tratamento necessita ser continuado por mais de 3 dias, a via muscular é a de escolha.⁵⁶ 56 . Morgan, H. V., Christie, R. V. e Roxburgh, I. A. Brit. Med. J. 1:515, 1944. O melhor método é o de injeção contínua intramuscular.¹⁴ 14 . Florey, M. E. e Florey, H. W. - General and local administration of penicillin. Lancet 1:387 (março, 27) 1943.

Concluindo, a dosagem varia com o local da infecção o tipo do germe e a gravidade da moléstia. Se a infecção fôr generalizada, impõe-se a medicação sistêmica com doses mais elevadas que aquelas usadas em injeções intratecais. Os germes variam grandemente em relação à sua susceptibilidade à penicilina, havendo alguns penicilino-resistentes e outros persistentes; aqueles exigem o tratamento sul-íonamídico, estes o tratamento penicilínico intermitente.

RESULTADOS

Meningites a meningococos - Diversos autores relataram casos de meningite cerebrospinhal epidêmica tratados com penicilina.⁵⁷ 57 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. J. A. M. A. 122:1217 (agosto, 28) 1943. - Lyons, C. - Penicillin therapy of surgical infection in the United States Army. J. A. M. A. 123:1007 (dezembro, 18) 1943. - Martin, H. D. e Hobby, G. L. - The clinical use of penicillin: observations on 100 cases. J. A. M. A. 124:611 (março, 4) 1944. - Peixoto, I. - Meningite cerebro-espinhal e penicilina. Brasil Méd. 58:445 (novembro, 18) 1944. Êsses trabalhos constam, porém, de pequeno número de casos ou mesmo de casos isolados. O único trabalho com número regular de casos é o de Rosenberg e Arling ⁵⁸ 58 . Rosenberg, D. H. e Arling, P. A. - Treatment of cerebrospinal fever with penicillin. U. S. Navy Bull. 43:281 (agosto) 1944. - Rosenberg, D. H. e Arling, P. A. - Penicillin in treatment of meningitis. J. A. M. A. 125:1011 (agosto, 12) 1944. que trataram 31 e, depois, 65 casos, com uma única morte em cada grupo, o que dá uma percentagem de 98% de cura. Os dois falecimentos ocorreram em pacientes cujo estado era gravíssimo ao entrar no hospital. Quando deram entrada no hospital, 32,3% dos pacientes estavam em coma e 36% em semicoma. Em 72% dos casos havia septicemia, com petéquias, púrpuras, síndrome de Waterhouse-Friderichsen, artrite, poliartrite, epididimite e orquite. Em 94% dos casos, o liqüido cefalorraquidiano mostrou-se turvo, com pleocitose de 21 a 50.100 células por mm3, dando uma média de 11.700 células, cuja maioria (88%) era constituída de polimorfonucleares. Em 74% dos casos, o germe foi evidenciado no líquor e em 15% no sangue. O tratamento foi instituído com 10.000 U.Ox. de sal sódico de penicilina dissolvido em 10 c.c. de solução isotônica de CINa e injetada lentamente na raque; 5.000 U.Ox. por hora, na veia, de maneira contínua (40 U.Ox., em cada c.c. da solução de dextrose a 5%); além disso, foi usada medicação geral: 3.000 c.c. de líquidos por dia, transfusões de sangue e plasma, injeções de epinefrina e acetato de desoxicorticosterona. A cura processou-se rapidamente; após 24 horas, os pacientes tornaram-se conscientes e a febre desapareceu em 72 horas, em quase todos os pacientes. Em 24,6%, ela permaneceu de maneira intermitente, mas o liqüido cefalorraquidiano normalizou-se logo, com pronta redução do número de células e do teor proteico e aumento da taxa de glicose. O exame bacterioscópico mostrou que o líquor tornava-se asséptico até a 4.^a injeção de penicilina.

Meningites a estreptococos - Quando o agente é o Streptococcus hemolyticus (grupo A da classificação de Lancefield) não há, atualmente, indicação para o emprego da penicilina, devido à escassez deste medicamento e a resposta satisfatória desse germe à sulfonamidoterapia. Infeções meníngeas devidas a outros Streptococcus hemolyticus que não do tipo A e ao Streptococcus viridans são raras. In vitro, as linhagens de Streptococcus hemolyticus dos grupos B, C, D, E, F, G, têm-se mostrado sensíveis, a não ser algumas cepas do grupo D que são resistentes. As linhagens de estreptococos não hemolíticos são quatro vezes mais resistentes que aquelas do grupo A. Os poucos casos relatados de meningite por estreptococo não hemolítico foram mortais. ²⁶ 26 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. A report of 500 cases. J. A. M. A. 122:1217 (agôsto, 28) 1943. Um caso de meningite a estreptococo anaeróbio após fratura do crânio, relatado por Keefer, ²⁶ 26 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. A report of 500 cases. J. A. M. A. 122:1217 (agôsto, 28) 1943. teve boa evolução.

Meningites a estafilococos - Experimentalmente, Pilcher e Meachan ³⁹ 39 . Pilcher, C. e Meachan, W. F. - The chemotherapy of intracranial infection. Ill: The treatment of experimental staphylococcic meningitis with intrathecal administration of penicillin. J. A. M. A. 123:330 (outubro, 9) 1943. Neste trabalho experimental, os AA. não obtiveram resultado pelo uso da via venosa mas sim pelo da via cisternal. verificaram que o tratamento por via venosa não tinha efeito algum, ao passo que a inoculação intracisternal de penicilina reduziu muito o número de mortes. O tratamento deste tipo de meningite é dificultado pela grande tendência que apresenta de bloquear o canal raquidiano. A medicação deverá ser feita o mais precocemente possível para evitar essas bridas, e as doses devem ser muito elevadas, porque o estafilococo resiste mais que os estreptococos à ação da penicilina. Caso os septos meníngeos venham a se formar, dever-se-á injetar a penicilina acima e abaixo do ponto bloqueado, tentando romper a aderência. Em último caso estará indicada a laminectomia. Quando se forma abscesso, indica-se formalmente seu esvaziamento. Evans⁵⁹ 59 . Evans, A. L. - The treatment of intracraneal infections with penicillin. J. A. M. A. 124:641 (março, 4) 1944. relatou dois casos de meningite a estafilococos. Num dêles havia meningite e abscesso cerebral e no outro a infecção ocorreu em seguida a laminectomia para retirada de um hemangioma que bloqueava o canal raquidiano. Os dois casos decorreram bem, tendo sido feito tratamento local e sistêmico. Devido ao pequeno número de casos relatados, é difícil, no momento atual, ter-se uma impressão sôbre o quanto melhorou o prognóstico das meningites a estafilococos. O que não há dúvida é que êle é bem pior que o das meningites meningo-cócicas e estreptocócicas, porém parece ser melhor que quando tratado pelas sul-fonamidas.

Meningites a pneumococos - A meningite pneumocócica, devido à grande morbidade e alta mortalidade, não obedecendo a tratamento algum, tem sido aquela de pior prognóstico. Antes da quimioterapia, a mortalidade era muito alta - 99%.⁶⁰ 60 . Goldste in, H. Z. e Goldstein, H. I. - Review of literature on Pneumococcus meningitis. Intern. Clin. 3:155 (setembro) 1927. Com o advento Has sulfor^midps. essa percentagem baixou, variando, segundo os autores, de 31% a 80%.⁶¹ 61 . Steele, C. W. e Gottlieb, J. - Treatment of pneumococcal meningitis with sulfanilamide and sulfapyridine. A statistical study of all reported cases in which chemotherapy was used, with or without specific antipneu-mococcus serum. Arch. Int. Med. 68:211 (agosto) 1941. A disparidade observada, quanto aos resultados obtidos, talvez seja explicada pelo número pequeno de doentes tratados, pela ação diferente dos diversos componentes do grupo das sulfonamidas e a importância que tem a idade dos pacientes no relativo ao prognóstico das meningites pneumocócicas. Assim é que a sulfanilamida tem pouca ação, permanecendo alta a mortalidade (94%") ; a sulfapiridina, o sulfatiazol e a sulfadiazina têm maior eficácia, reduzindo esta percentagem para 60 a 70%. Com o uso combinado destes últimos preparados e soro antipneumocócico, foi possível reduzir a mortalidade em crianças com menos de dois anos de idade a 78% e em indivíduos com mais de dois anos a 36%.⁶² 62 . Hodes, H. L. e outros - Sixty cases of Pneumococci meningitis treated with sulfonamides. J. A. M. A. 121:1334 (abril, 24) 1943.

Com a descoberta da penicilina, observou-se que o pneumococo é sensível, in vitro, à sua ação.¹⁵ 15 . Abraham, E. P. e outros -. Further observations on penicillin. Lancet 2:177 (agôsto, 16) 1941. Estudos experimentais ⁶³ 63 . Pilcher, C. e Meachan, .W. F. - The chemotherapy of intracraneal infections. IV: The treatment of pneumococcal meningitis by intrathecal administraron of penicillin. J. Neurosurgery 1:76 (Janeiro) 1944. demonstraram que a meningite pneumocócica pode ser controlada pela penicilina e que 84% dos casos tratados por injeção intratecal evoluíram satisfatòriamente. Estas experiências animaram o emprêgo da penicilina em casos humanos. Os primeiros doentes tratados ⁴⁰ 40 . Cairns, H. e outros - Pneumococcal meningitis treated with penicillin; Lancet 1:655 (maio, 20) 1944, sugerem que o melhor método de se conseguir uma boa concentração de penicilina no liqüido cefalorraquidiano é fazer simultaneamente injeção lombar e ventricular. Rotineiramente, a via lombar pode ser a única usada, mas a via ventricular deverá ser empregada se não houve pronta melhora ou se se suspeitar de bloqueio. Nos primeiros dias de uma meningite, os ventrículos parecem ser menores que normalmente, mas em seguida tornam-se dilatados, estabelecendo franca comunicação com o espaço subaracnóideo. foram bem sucedidos, porém o estudo de maior número de casos veio mostrar que a penicilina freia o curso da moléstia, mas não é capaz de parar completamente a infecção, apesar do tratamento ser enérgico: local e geral. A mortalidade manteve-se em 67%. Ùltimamente, foram relatados ótimos resultados ⁶⁴ 64 . Warring, A. J. e Smith, M. H. D. - Combined penicillin and sulfonamide therapy in the treatment of pneumococcic meningitis. J. A. M. A-126:418 (outubro, 14) 1944. com o emprêgo combinado de penicilina, sulfadiazina ou sulfapiridina e sôro específico, pois a mortalidade caiu para 8.5%. sendo 10% em crianças com menos de dois anos e 0% em pessoas com mais idade. Esta percentagem foi obtida, tendo em vista 12 casos - número ainda insuficiente - tratados recentemente no Sydenham Hospital e Harriet Lane Home, Baltimore. O tratamento empregado foi o seguinte:

a) Suljonamida (sulfadiazina ou sulfapiridina) - Dose inicial de 0,05 gr. de sal sódico por quilo de pêso em crianças, que, dissolvida em água destilada na concentração de 5%, foi injetada na veia. Ao mesmo tempo, os pacientes recebiam 0,1 gr. por quilo de pêso por via oral ou gástrica. Em seguida 0,2 gr. por quilo de pêso eram dados por dia, cada 4 hs. Os adultos recebiam inicialmente 3 gr. intravenosamente e 2 a 4 gr. por via oral. Subseqüentemente, recebiam 1 gr. cada 4 hs. O teor sangüíneo era determinado diàriamente e as doses manipuladas no intuito de manter a concentração de 6 a 12 mgr. por 100 c.c. no sangue; b) Penicilina - As crianças pequenas recebiam 5.000 a 10.000 U.Ox. intratecalmente por dia. Nos 2 ou 3 primeiros dias, essa dose era dividida e injetada duas vezes. Nos dias subseqüentes, a dose era reduzida à metade e injetada tôda de uma vez. Recebiam ainda 1.500 a 2.500 U.Ox. por via intramuscular cada 3 hs. dia e noite, perfazendo um total de 12.000 a 20.000 U.Ox. por dia. Crianças crescidas e adultos recebiam 10.000 a 20.000 U.Ox. por via intratecal e 5.000 a 10.000 U.Ox. intramuscularmente cada 3 hs. dia e noite; c) sôro de coelho, específico para cada tipo de pneumoco, foi introduzido segundo o método de Hodes, Smith e Ickes ⁶² 62 . Hodes, H. L. e outros - Sixty cases of Pneumococci meningitis treated with sulfonamides. J. A. M. A. 121:1334 (abril, 24) 1943. ; d) Processos cirúrgicos - Drenagens dos focos de infecção deverão ser realizadas o mais precocemente possível; e) medicações gerais, como administração de fluido por via oral ou parenteral caso haja vômitos, transfusões de plasma sangüíneo, injeção de glicose a 5% ou solução isotônica de cloreto de sódio caso haja febre alta ou colapso. Sedativos também deverão ser empregados.

Também Dawson e Hobby, ⁶⁵ 65 . Dawson, M. H. e Hobby, G. L. - The clinical use of penicillin, observation in one hundred cases. J. A. M. A. 124:611, 1944. tratando 4 casos, e Barker ⁶⁶ 66 . Barker, L. T. - Gradenigo syndrome complicated by pneumo-coccic meningitis: recovery after intensive treatment with penicillin and sulfadiazine. Am. J. Med. Sc. 206:701, 1943 obteve bons resultados com penicilina por via venosa e raqueana associada a sulfadiazina em um doente com otite mé dia, cefaléia, paralisia do VI par do mesmo lado complicada com meningite pneumococica. puderam, com esta associação, curar todos seus pacientes.

Abscessos encefálicos - Os abscessos continuam, mesmo com o emprêgo da penicilina, a ter prognóstico muito grave. A drenagem cirúrgica se impõe quando praticável. A penicilina será colocada localmente. Se não fôr localizado o processo, será feita medicação sistêmica e injeção intratecal. Dos 5 casos relatados por Keefer,²⁶ 26 . Keefer, C. S. e outros - Penicillin in the treatment of infections. A report of 500 cases. J. A. M. A. 122:1217 (agôsto, 28) 1943. três por estafilococos com bacteremia e dois por estreptococo não hemolítico, só um sobreviveu. Um caso curado com penicilina e intervenção cirúrgica foi relatado por Evans.⁵⁹ 59 . Evans, A. L. - The treatment of intracraneal infections with penicillin. J. A. M. A. 124:641 (março, 4) 1944. Mc Adam e col.⁵² 52 . Para contornar a impermeabilidade da barreira hemoliquórica empregam-se injeções intratecais de penicilina, e para diminuir a velocidade da eliminação, foi proposto o bloqueio dos túbulos renais. Contudo, este procedimento ainda não entrou na prática clínica e a concentração deve ser mantida por meio de injeções repetidas cada 3 hs. ou injeções contínuas intravenosas ou intramusculares. Este último meio é o melhor, pois não produz flebite, permitindo, ainda, um menor gasto de medicamento. Mc Adam, I. W. H., e outros - Systemic administration of penicillin, Lancet 2:336 (setembro, 9) 1944, descreveram um aparelho destinado a este método. , relataram 2 casos de abscessos epidurais curados por injeção contínua de penicilina na cavidade do abscesso, tendo conseguido um teor bacteriostático satisfatório no sôro.

Trombose do seio cavernoso - As tromboses ou tromboflebites do seio cavernoso infectado pelo estafilococo eram sempre mortais até o aparecimento das sulfo-namidas. Com esta medicação, alguns casos de cura foram relatados. Grove⁶⁷ 67 . Grove, W. E. - Septic and aseptic types of thrombosis of the cavernous sinus. Arch. Otolaryng. 24:29 (julho) 1936. descreveu detalhadamente a anatomia e o significado clínico do seio cavernoso e seus tributários; segundo êle, quando se desenvolve uma tromboflebite da veia facial, como resultado da incisão de um furúnculo do lábio superior ou à extração de um fio do supercílio ou da narina, cujo folículo esteja infectado, a mortalidade é de 100% se a inflamação se estende através das veias angular e oftálmica ao seio cavernoso (via anterior). Mortalidade menor, de 99%, é originada pela trombose dos seios lateral ou pterigóideo. Mac Neal e Cavallo ⁶⁸ 68 . Mac Neal, W. J. e Cavallo, M. E. - Streptococcus bacteremia and afferent thrombosis of the cavernous sinus recovery. J. A. M. A. 109:2139 (dezembro, 25) 1937. relataram, numa revisão feita em 1937, sòmente 7 casos curados de trombose do seio cavernoso, com bacteremia por estreptococos. Outros casos isolados, curados com uso dc sulfatiazol, foram relatados.⁶⁹ 69 . Wolfe, C. T. e Wolfe, W. C. - Thrombosis of the cavernous sinus with recovery. Arch. Otolaryng. 33:81 (Janeiro) 1941. - Skemp, H. I. e outros -. Thrombosis of the cavernous sinus with staphylococcic septicemia treated by intravenous injection of sodium sulfathiazol with recovery. Arch. Otolaryng. 34:1025 (novembro) 1941. - Barnshaw e outros, citados por Schall, L. R. - Treatment of septic thromboflebitis of the cavernous sinus. J. A. M. A. 117:581 (agosto, 23) 1941. A moléstia continuou sendo muito grave, mesmo com a adição de heparina ao tratamento sulfonamídico com fito de diminuir a coagulação do sangue. O emprêgo da penicilina foi relatado em alguns casos. Hageman e col.⁷⁰ 70 . Hageman, P. O. e outros - Penicillin: clinical study of its therapeutic effectiveness. J. A. M. A. 124:798 (março, 18) 1944. curaram um paciente com mastoidite, petrosite, meningite, bacteremia e trombose do seio cavernoso devida a um pneumococo do tipo III, utilizando ligadura da veia jugular, mastoidectomia e tratamento penicilínico intravenoso, intratecal e tópico na ferida operatória. Goodhill⁷¹ 71 . Goodhill, V. - Penicillin treatment of cavernous sinus thrombosis. J. A. M. A. 125:21 (maio, 6) 1944. curou um caso de tromboflebite do seio cavernoso no qual a terapêutica sulfatiazólica mais heparina "havia falhado. Também Nicholson e Anderson ⁷² 72 . Nicholson, W. M. e Anderson, W. B. - Penicillin in the treatment of cavernous sinus thrombophlebitis. J. A. M. A. 126:12 (setembro, 2) 1944. empregaram a penicilina com sucesso num caso grave cujo ponto de partida foi um furúnculo na narina. O tratamento perdurou por 30 dias. permanecendo, como seqüela, uma atrofia óptica unilateral. São ainda poucos os casos, não permitindo nenhuma conclusão. Dada a gravidade da moléstia, é aconselhável o tratamento precoce pela administração intensiva de penicilina combinada com sulfonamida e heparina.

Osteomielite dos ossos do crânio e da raque - O tratamento penicilínico tem dado bons resultados nestes casos. É necessário o emprego local e, às vezes, o sistêmico. Tem interêsse o aspecto radiológico dos ossos infectados, ⁶ 6 . Florey, M. E. - Os usos clínicos da penicilina. Bol. Méd. Brit. 2: 11, 1944. durante o tratamento. As radiografias, durante a primeira semana, sugerem uma piora, porque se processa uma rarefação muito rápida no osso afetado ou em torno dos sequestros já formados. Radiografias posteriores demonstram a rápida neoforma-ção do tecido ósseo. Quando se trata de casos agudos, a penicilina impede a formação de sequestros e, nos casos crônicos, impõe-se a retirada dos sequestros existentes.

Ncurossífilis - O tratamento penicilínico tem efeito benéfico sôbre a neurossífilis, quer se considere o quadro clínico, quer o liquórico. Na sífilis ocular, os processos inflamatórios simples respondem bem e as complicações como neurite e queratite intersticial melhoram, se bem apresentem resistência à medicação e deixem seqüelas proporcionais ao grau da lesão. Bom resultado foi obtido em neu-rites do acústico e, ótimo, nos processos gomosos dos ossos cranianos. Stokes e col.⁴⁴ 44 . Stokes, J. H. e outros - The action of penicillin in late syphilis. J. A. M. A. 126:73 (setembro, 9) 1944. relataram 182 casos cujos resultados resumiremos. Êsses doentes foram observados durante curto período de tempo e medicados por métodos não uniformes. Assim, os resultados apresentados nada mais são que indicações das possibilidades da terapêutica penicilínica no vasto campo da patogenia neuroluética. O material apresentado compreende paralisia geral, tabes dorsalis, atrofia óptica primária, neurossífilis meningovascular, além de outros tipos de sífilis tardia não localizada no sistema nervoso.

Sôbre as reações serológicas o efeito foi o seguinte: a) no sangue: efeito de Herxheimer em 20% dos casos, melhora mas não negativação em 34%; nega-tivação em 10%; melhora temporária em 13% e sem alteração 23%. b) No liqüido cefalorraquidiano:

a) Paralisia geral progressiva e taboparalisia (42 casos); b) Tabes e sífilis meningovascular (25 casos); c) sífilis assintomática (40 casos); d) total (107 casos).

CAUSAS DE INSUCESSO DA PENICILINOTERAPIA

Devido à grande publicidade feita em tôrno da penicilina, o povo e mesmo alguns profissionais adquiriram um conceito errôneo a respeito desse medicamento, julgando-o eficaz contra todas as moléstias infecciosas.⁷³ 73 . Penicillin dosage (Editorial) Lancet 2:508 (outubro, 14) 1944. - Bloomfield, A. L. e outros. - A study of penicillin failures. J. A. M. A. 126:685 (novembro, 11) 1944. O uso da penicilina deve ser restringido a infecções produzidas pelos germes sensíveis à sua ação, já referidos anteriormente. Entre êstes, existem cepas insensíveis, germes penicilino-resis-tentes e germes residuais. Em razão dêstes fatos, deve-se fazer testes de laboratório capazes de dosar a sensibilidade do germe produtor da enfermidade cuja evolução não se faz favoràvelmente, apesar da terapêutica penicilínica.

Existe a possibilidade excepcional da terapêutica falir frente a uma infecção inusualmente grave. Outras infecções, por propriedades diversas, são capazes de dificultar a ação da penicilina, mesmo quando os germes que as produzem sejam sensíveis in vitro. É o caso da meningite pneumocócica, em que a tendência para formar aracnoidite adesiva, encefalite e denso exsudato gelatinoso impede o medicamento de atuar no ponto da infecção. É porisso que se usam em conjunto as vias ventricular, suboccipital e lombar, para conseguir a difusão do medicamento.

Contra as infecções graves e aquelas cujo caráter dificulta a ação da penicilina, impõe-se a medicação associada. Conhecemos a ação sinérgica das sulfona-midas e dos soros específicos e as vantagens resultantes da drenagem das coleções purulentas.

Além da falência da penicilina pelo seu uso contra germe insensível ou em virtude do caráter inusualmente grave da infecção e dos caraterísticos próprios da moléstia, ou por faltar medicamentos associados, existe a possibilidade de sua ineficiência correr por conta das condições físicas e etárias do paciente. A penicilina é bacteriostática e não bacteriolítica; por êste motivo é necessário que os tecidos orgânicos reajam controlando os germes patogênicos; em pessoas de idade avançada ou naquelas com baixa vitalidade, o organismo torna-se incapaz de combater a infecção, pois seus tecidos idosos ou seriamente lesados não podem desempenhar sen papel antibacteriano.

Rua Vitorino Carmilo 453, casa 6.

Datas de Publicação