Recomendações

1. Os níveis de vitamina D devem ser avaliados em pacientes com DRC E3A-5D no início do acompanhamento clínico devido à elevada prevalência de hipovitaminose D nessa população e à sua associação com o hiperparatireoidismo secundário (HPTS) e redução da massa óssea (Evidência).

2. A frequência de avaliação dos níveis séricos de vitamina D deve ser individualizada, a depender dos níveis basais e intervenção terapêutica.

3. A suplementação de vitamina D (ergocalciferol ou colecalciferol) para pacientes com DRC E3A-5D e pós-transplante renal deve ser implementada na presença de níveis séricos de vitamina D inferiores a 30 ng/mL (Evidência).

3.1 A suplementação de vitamina D não deve ser iniciada na vigência de hipercalcemia e até a correção dessa alteração (Evidência).

3.2 Durante a suplementação com vitamina D, os níveis de cálcio, fósforo e PTH devem ser avaliados conforme o recomendado para o estágio da DRC (Evidência).

3.3 A suplementação deve ser suspensa caso o paciente desenvolva hipercalcemia (Ca > 10,5 mg/dL) e/ou níveis 25(OH)D > 100 ng/mL (Evidência).

3.4 A suplementação deve ser mantida pelo menos até a normalização dos níveis séricos da vitamina D (Opinião).

Racional

A forma natural da vitamina D é produzida de forma endógena, como vitamina D3, a partir do colesterol. Na pele, o 7-dehidrocolesterol, por ação ultravioleta, é convertido em pré-vitamina D e, posteriormente, sofre uma termo isomerização para ser convertido em vitamina D311. Holick MF. Sunlight, ultraviolet radiation, vitamin D and skin cancer: how much sunlight do we need? Adv Exp Med Biol. 2014;810:1-16.. Por outro lado, a vitamina D2 (ergocalciferol) é derivada do ergosterol de plantas, obtido principalmente pela dieta. Em condições normais, cerca de 20-30% da forma natural da vitamina D é obtida por meio da alimentação, seja da vitamina D2 ou da vitamina D3. Poucos alimentos têm boas quantidades de vitamina D (peixes gordurosos, óleo de peixe, ovos). Assim, a exposição da pele ao sol é fundamental para a manutenção de níveis adequados de vitamina D22. Macdonald HM. Contributions of sunlight and diet to vitamin D status. Calcif Tissue Int. 2013 Feb;92(2):163-76. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9634-1
https://doi.org/10.1007/s00223-012-9634-... ^,33. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... . As formas naturais de vitamina D (D2 e D3) são transportadas para o fígado pela proteína ligadora da vitamina D e ambas são hidroxiladas em seu carbono 25, sendo convertidas na 25(OH)D (calcidiol ou calcifediol) por diversas 25-hidroxilases diferentes44. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014 Mar 20;21(3):319-29. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.12.016
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.... .

O nível circulante da 25(OH)D é considerado o marcador mais útil dos estoques de vitamina D no organismo11. Holick MF. Sunlight, ultraviolet radiation, vitamin D and skin cancer: how much sunlight do we need? Adv Exp Med Biol. 2014;810:1-16.^-44. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014 Mar 20;21(3):319-29. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.12.016
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.... . Os rins são essenciais para a manutenção dos níveis séricos adequados de vitamina D, em razão da captação a partir do ultrafiltrado glomerular e posterior recirculação55. Dusso AS. Kidney disease and vitamin D levels: 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, and VDR activation. Kidney Int Suppl(2011). 2011 Sep 1;1(4):P136-41. https://doi.org/10.1038/kisup.2011.30
https://doi.org/10.1038/kisup.2011.30... . Adicionalmente, a 25(OH)D captada pelos rins é convertida em sua forma ativa (calcitriol) pela ação da 1-alfa hidroxilase renal (CYP27B1), cuja atividade é estimulada pelo hormônio paratireoidiano (PTH) e suprimida pelo fator de crescimento derivado de fibroblastos 23 (FGF23) e pelo próprio calcitriol44. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014 Mar 20;21(3):319-29. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.12.016
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.... . Além disso, diversos outros tecidos e tipos celulares extra-renais apresentam o armamentário enzimático necessário (megalina e 1-alfa hidroxilase) para conversão local do calcitriol, destacando-se as células principais das paratireoides, osteoblastos, trato digestivo, endotélio, cardiomiócitos e sistema imunológico66. Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int. 2006 Jan 1;69(1):P33-43. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000045
https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000045... , locais onde a vitamina D pode exercer suas funções tradicionais (regulação da atividade paratireoidiana, controle do balanço de cálcio e fósforo, mineralização óssea) ou não tradicionais (efeitos pleiotrópicos)66. Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int. 2006 Jan 1;69(1):P33-43. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000045
https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000045... .

Tanto as prévias diretrizes nacionais77. Carvalho AB, Gueiros APS, Gueiros JE de B, Neves CL, Karohl C, Sampaio E, et al. Guidelines on bone mineral disorder in chronic kidney disease--addendum chapter 2. J Bras Nefrol. 2012 Jun;34(2):199-205. https://doi.org/10.1590/s0101-28002012000200015
https://doi.org/10.1590/s0101-2800201200... quanto as internacionais88. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.^,99. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009 Aug 1;76(Suppl 113):S1-130. https://doi.org/10.1038/ki.2009.188
https://doi.org/10.1038/ki.2009.188... ^,1010. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul 1;7(1):P1-59. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.001
https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.0... sugerem que os níveis séricos de 25(OH)D devem ser avaliados em pacientes com doença renal crônica (DRC) E3A-5D e que a correção da hipovitaminose D (níveis de 25(OH)D < 30,0 ng/mL) deve ser feita. Indivíduos com níveis séricos ≤ 20,0 ng/mL são classificados como deficientes em vitamina D, enquanto valores entre 20,1-29,9 ng/mL, como insuficientes1111. Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Vitamin D in chronic kidney disease and dialysis patients. Nutrients. 2017 Mar 25;9(4):328. https://doi.org/10.3390/nu9040328
https://doi.org/10.3390/nu9040328... .

Pacientes com DRC em seus diversos estágios1212. LaClair RE, Hellman RN, Karp SL, Kraus M, Ofner S, Li Q, et al. Prevalence of calcidiol deficiency in CKD: a cross-sectional study across latitudes in the United States. Am J Kidney Dis. 2005 Jun 1;45(6):P1026-33. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.02.029
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.02.0... ^,1313. Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, Temmar M, Boitte F, Choukroun G, et al. Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jun;4(6):1128-35. https://doi.org/10.2215/CJN.00260109
https://doi.org/10.2215/CJN.00260109... , em especial entre os dialíticos1414. Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AE, Gruber B, Meister H, Mehl A, et al. Hypovitaminosis D is associated with systemic inflammation and concentric myocardial geometric pattern in hemodialysis patients with low iPTH levels. Nephron Clin Pract. 2011;118(4):c384-91. https://doi.org/10.1159/000323664
https://doi.org/10.1159/000323664... ^,1515. Shah N, Bernardini J, Piraino B. Prevalence and correction of 25(OH) vitamin D deficiency in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2005 Jul-Aug;25(4):362-6. https://doi.org/10.1177/089686080502500411
https://doi.org/10.1177/0896860805025004... e a população transplantada renal1616. Boudville NC, Hodsman AB. Renal function and 25-hydroxyvitamin D concentrations predict parathyroid hormone levels in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2006 Sep;21(9):2621-4. https://doi.org/10.1093/ndt/gfl201
https://doi.org/10.1093/ndt/gfl201... , apresentam prevalência elevada de hipovitaminose D. A Tabela 1 apresenta as principais causas e fatores de risco para hipovitaminose D na população com DRC.

Na DRC, níveis baixos de vitamina D estão associados a hiperparatireoidismo secundário (HPTS), doença óssea de alta remodelação e redução na densidade mineral óssea1717. Mucsi I, Almási C, Deák G, Marton A, Ambrus C, Berta K, et al. Serum 25(OH)-vitamin D levels and bone metabolism in patients on maintenance hemodialysis. Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):288-94. https://doi.org/10.5414/CNP64288
https://doi.org/10.5414/CNP64288... ^-2020. Lips P, Goldsmith D, de Jongh R. Vitamin D and osteoporosis in chronic kidney disease. J Nephrol. 2017 Oct;30(5):671-75. https://doi.org/10.1007/s40620-017-0430-x
https://doi.org/10.1007/s40620-017-0430-... . Adicionalmente, a presença de hipovitaminose D se associa a fraqueza muscular e quedas em pacientes de hemodiálise2121. Boudville N, Inderjeeth C, Elder GJ, Glendenning P. Association between 25-hydroxyvitamin D, somatic muscle weakness and falls risk in end-stage renal failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Sep;73(3):299-304. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2010.03821.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2010... , além de síndrome metabólica e obesidade2222. Ahmadi F, Damghani S, Lessan-Pezeshki M, Razeghi E, Maziar S, Mahdavi-Mazdeh M. Association of low vitamin D levels with metabolic syndrome in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2016 Apr;20(2):261-9. https://doi.org/10.1111/hdi.12316
https://doi.org/10.1111/hdi.12316... , hipertrofia ventricular esquerda2323. Lai S, Coppola B, Dimko M, Galani A, Innico G, Frassetti N, et al. Vitamin D deficiency, insulin resistance, and ventricular hypertrophy in the early stages of chronic kidney disease. Ren Fail. 2014 Feb;36(1):58-64. https://doi.org/10.3109/0886022X.2013.832308
https://doi.org/10.3109/0886022X.2013.83... e calcificações vasculares2424. London GM, Guerin AP, Verbeke FH, Pannier B, Boutouyrie P, Marchais SJ, et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol. 2007 Feb;18(2):613-20. https://doi.org/10.1681/ASN.2006060573
https://doi.org/10.1681/ASN.2006060573... ^,2525. Fusaro M, Gallieni M, Rebora P, Rizzo MA, Luise MC, Riva H, et al. Atrial fibrillation and low vitamin D levels are associated with severe vascular calcifications in hemodialysis patients. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):419-26. https://doi.org/10.1007/s40620-015-0236-7
https://doi.org/10.1007/s40620-015-0236-... . Além disso, hipovitaminose D se associa a mortalidade precoce em pacientes incidentes em terapia hemodialítica2626. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, Ankers E, Monroy M, Tamez H, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007 Oct 2;72(8):P1004-13. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002451
https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002451... , anemia2727. Patel NM, Gutierrez OM, Andress DL, Coyne DW, Levin A, Wolf ALM. Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease. Kidney Int. 2010 Apr 2;77(8):P715-20. https://doi.org/10.1038/ki.2009.551
https://doi.org/10.1038/ki.2009.551... , inflamação sistêmica1414. Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AE, Gruber B, Meister H, Mehl A, et al. Hypovitaminosis D is associated with systemic inflammation and concentric myocardial geometric pattern in hemodialysis patients with low iPTH levels. Nephron Clin Pract. 2011;118(4):c384-91. https://doi.org/10.1159/000323664
https://doi.org/10.1159/000323664... ^,2828. Isakova T, Gutierrez OM, Patel NM, Andress DL, Wolf M, Levin A. Vitamin D deficiency, inflammation, and albuminuria in chronic kidney disease: complex interactions. J Ren Nutr. 2011 Jul 1;21(4):P295-302. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2010.07.002
https://doi.org/10.1053/j.jrn.2010.07.00... e albuminúria2828. Isakova T, Gutierrez OM, Patel NM, Andress DL, Wolf M, Levin A. Vitamin D deficiency, inflammation, and albuminuria in chronic kidney disease: complex interactions. J Ren Nutr. 2011 Jul 1;21(4):P295-302. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2010.07.002
https://doi.org/10.1053/j.jrn.2010.07.00... . Um estudo de meta-análise identificou que cada elevação de 10 ng/mL nos níveis de 25(OH)D se associava a redução no risco de mortalidade de 14% entre pacientes com DRC2929. Pilz S, Iodice S, Zittermann A, Grant WB, Gandini S. Vitamin D status and mortality risk in CKD: a meta-analysis of prospective studies. Am J Kidney Dis. 2011 Sep 1;58(3):P374-82. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.03.020
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.03.0... .

Finalmente, embora pouco documentado em estudos clínicos, postula-se que os efeitos renoprotetores da vitamina D possam estar ligados à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da via NF-kβ3030. Li YC. Renoprotective effects of vitamin D analogs. Kidney Int. 2010 Jul 2;78(2):P134-9. https://doi.org/10.1038/ki.2009.175
https://doi.org/10.1038/ki.2009.175... , além do aumento na síntese de óxido nítrico pelo endotélio vascular3131. Andrukhova O, Slavic S, Zeitz U, Riesen SC, Heppelmann MS, Ambrisko TD, et al. Vitamin D is a regulator of endothelial nitric oxide synthase and arterial stiffness in mice. Mol Endocrinol. 2014 Jan 1;28(1):53-64. https://doi.org/10.1210/me.2013-1252
https://doi.org/10.1210/me.2013-1252... .

Vitamina D nutricional em pacientes DRC E3-5

Embora existam controvérsias na literatura médica, postula-se que pacientes com DRC E3-5 devem ter os níveis séricos de 25(OH)D conhecidos e mantidos acima de 30 ng/mL, com intuito de prevenção do HPTS e redução no risco de fraturas de fragilidade77. Carvalho AB, Gueiros APS, Gueiros JE de B, Neves CL, Karohl C, Sampaio E, et al. Guidelines on bone mineral disorder in chronic kidney disease--addendum chapter 2. J Bras Nefrol. 2012 Jun;34(2):199-205. https://doi.org/10.1590/s0101-28002012000200015
https://doi.org/10.1590/s0101-2800201200... ^,88. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.. Adicionalmente, a diretriz mais recente do KDIGO 2017 recomenda a avaliação dos níveis de 25(OH)D na DRC E3-4 quando os valores de PTH estiverem progressivamente aumentando ou persistentemente acima do limite superior da normalidade, sugerindo, para esses casos, a correção da hipovitaminose D, sem, contudo, considerar um valor de referência para a vitamina D1010. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul 1;7(1):P1-59. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.001
https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.0... . A tabela 2 reúne as informações propostas pelas principais diretrizes sobre a investigação e conduta terapêutica para pacientes com DRC não dialíticos. Na DRC avançada, ocorre a conversão da 25(OH)D em calcitriol devido à produção extra-renal desse hormônio3232. Alvarez J, Wasse H, Tangpricha V. Vitamin D supplementation in pre-dialysis chronic kidney disease: a systematic review. Dermatoendocrinol. 2012 Apr 1;4(2):118-27. https://doi.org/10.4161/derm.20014
https://doi.org/10.4161/derm.20014... , o que justificaria o uso da suplementação de vitamina D nativa como ferramenta auxiliar na atenuação da deficiência de calcitriol3333. Cardoso MP, Pereira LAL. Native vitamin D in pre-dialysis chronic kidney disease. Nefrologia (Engl Ed). 2019 Jan-Feb;39(1):18-28. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.07.004
https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.07.... .

Tradicionalmente, existem três formas disponíveis para reposição de 25(OH)D: duas pró-drogas (colecalciferol e ergocalciferol), que demandam conversão pela 25-alfa-hidroxilase hepática para formação da 25(OH)D3 e 25(OH)D2_, respectivamente; e o calcifediol, disponível na forma 25(OH)D333. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... . Diversos estudos clínicos sugerem a superioridade do colecalciferol em relação ao ergocalciferol em determinar o aumento nos níveis de 25(OH)D3434. Tripkovic L, Lambert H, Hart K, Smith CP, Bucca G, Penson S, et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2012 Jun;95(6):1357-64. https://doi.org/10.3945/ajcn.111.031070
https://doi.org/10.3945/ajcn.111.031070... , sendo sugerida como a primeira escolha para a suplementação.

Embora os valores alvo de PTH para a população com DRC 3-5 não estejam bem definidos até o momento, a utilização da forma nutricional da vitamina D é sugerida como medida inicial para prevenção e tratamento do HPTS 33. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... ^,3535. Goldsmith DJA. Pro: Should we correct vitamin D deficiency/insufficiency in chronic kidney disease patients with inactive forms of vitamin D or just treat them with active vitamin D forms? Nephrol Dial Transplant. 2016 May;31(5):698-705. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw082
https://doi.org/10.1093/ndt/gfw082... . Uma metaanálise que incluiu quatro estudos clínicos randomizados, que compararam os efeitos da vitamina D nutricional em relação ao placebo em pacientes com DRC não dialítica, sugeriu que a suplementação da vitamina D, colecalciferol ou ergocalciferol, é capaz de aumentar os níveis séricos de 25(OH)D e reduzir os níveis de PTH33. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... ^,3636. Agarwal R, Georgianos PI. Con: nutritional vitamin D replacement in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2016 May;31(5):706-13. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw080
https://doi.org/10.1093/ndt/gfw080... ^,3737. Kandula P, Dobre M, Schold JD, Schreiber Jr MJ, Mehrotra R, Navaneethan SD. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):50-62. https://doi.org/10.2215/CJN.03940510
https://doi.org/10.2215/CJN.03940510... . Adicionalmente, doses maiores de 25(OH)D3 (colecalciferol 50.000 UI por semana, por 12 semanas, seguidas de 50.000 UI por semana a cada 2 semanas, por 40 semanas) se associaram com reduções mais pronunciadas e duradouras do PTH, além de estabilidade dos níveis de 25(OH)D3838. Alvarez JA, Law J, Coakley KE, Zughaier SM, Hao L, Salles KS, et al. High-dose cholecalciferol reduces parathyroid hormone in patients with early chronic kidney disease: a pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012 Sep;96(3):672-9. https://doi.org/10.3945/ajcn.112.040642
https://doi.org/10.3945/ajcn.112.040642... . O tratamento deve ser descontinuado na presença de níveis de 25(OH)D > 100 ng/mL e/ou de cálcio sérico > 10,5 mg/dL na ausência de tratamento concomitante com formas ativas da vitamina D3.

Vitamina D Nutricional em pacientes com DRC E5D

A hipovitaminose D é comum na população em diálise crônica. Particularmente em pacientes de hemodiálise, observou-se associação de níveis baixos da 25(OH)D com mortalidade precoce em pacientes incidentes2626. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, Ankers E, Monroy M, Tamez H, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007 Oct 2;72(8):P1004-13. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002451
https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002451... ^,3939. Drechsler C, Verduijn M, Pilz S, Dekker FW, Krediet RT, Ritz E, et al. Vitamin D status and clinical outcomes in incident dialysis patients: results from the NECOSAD study. Nephrol Dial Transplant. 2011 Mar;26(3):1024-32. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq606
https://doi.org/10.1093/ndt/gfq606... , mortalidade geral tardia4040. Jean G, Lataillade D, Genet L, Legrand E, Kuentz F, Moreau-Gaudry X, et al. Impact of hypovitaminosis D and alfacalcidol therapy on survival of hemodialysis patients: results from the French ARNOS study. Nephron Clin Pract. 2011;118(2):c204-10. https://doi.org/10.1159/000321507
https://doi.org/10.1159/000321507... e por todas as causas (cardiovascular, infecciosa e oncológica)4141. Krause R, Schober-Halstenberg H-J, Edenharter G, Haas K, Roth HJ, Frei U. Vitamin D status and mortality of German hemodialysis patients. Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):391-5.. Duas diretrizes prévias (International Osteoporosis Foundation 2010 e KDOQI 2003)88. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.^,4242. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J-P, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE-H, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010 Jul;21(7):1151-4. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1285-3
https://doi.org/10.1007/s00198-010-1285-... sugerem que, para pacientes adultos e com DRC 3-5, os valores ideais de 25(OH)D devam ser > 30 ng/mL. Esse mesmo alvo terapêutico tem sido extrapolado para a população com DRC 5D. Em diversos estudos prospectivos observacionais a administração de vitamina D nutricional, em quantidades e frequências variadas, resultou em aumento significativo nos níveis de 25(OH)D, sem impacto considerável nos demais parâmetros do metabolismo mineral4343. Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AEM, Gruber B, Piekala L, Dambiski AC, et al. Impact of cholecalciferol treatment on biomarkers of inflammation and myocardial structure in hemodialysis patients without hyperparathyroidism. J Ren Nutr. 2012 Mar 1;22(2):P284-91. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2011.07.001
https://doi.org/10.1053/j.jrn.2011.07.00... ^-4646. Gregório PC, Bucharles S, da Cunha RSD, Braga T, Almeida AC, Henneberg R, et al. In vitro anti-inflammatory effects of vitamin D supplementation may be blurred in hemodialysis patients. Clinics (São Paulo). 2021 Feb 22;76:e1821. https://doi.org/10.6061/clinics/2021/e1821
https://doi.org/10.6061/clinics/2021/e18... , sendo o colecalciferol a forma, aparentemente, mais eficaz para correção da hipovitaminose D4545. Daroux M, Shenouda M, Bacri J-L, Lemaitre V, Vanhille P, Bataille P, et al. Vitamin D2 versus vitamin D3 supplementation in hemodialysis patients: a comparative pilot study. J Nephrol. 2013 Jan-Feb;26(1):152-7. https://doi.org/10.5301/jn.5000123
https://doi.org/10.5301/jn.5000123... .

De maneira similar, estudos prospectivos e randomizados na população em diálise concluíram que a administração de colecalciferol e ergocalciferol foi eficaz para a correção da hipovitaminose D, não havendo, contudo, benefício para o controle do HPTS33. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... ^,3636. Agarwal R, Georgianos PI. Con: nutritional vitamin D replacement in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2016 May;31(5):706-13. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw080
https://doi.org/10.1093/ndt/gfw080... . Conclusões semelhantes foram observadas em meta-análise publicada em 20113737. Kandula P, Dobre M, Schold JD, Schreiber Jr MJ, Mehrotra R, Navaneethan SD. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):50-62. https://doi.org/10.2215/CJN.03940510
https://doi.org/10.2215/CJN.03940510... . Vale ressaltar que esses estudos utilizaram doses amplas de colecalciferol (10.000-200.000 UI semanais) por períodos de seguimento distintos (8-24 semanas), o que pode ter interferido na observação de algum efeito significativo nos valores de PTH e na calcificação vascular4747. Marckmann P, Agerskov H, Thineshkumar S, Bladbjerg E-M, Sidelmann JJ, Jespersen J, et al. Randomized controlled trial of cholecalciferol supplementation in chronic kidney disease patients with hypovitaminosis D. Nephrol Dial Transplant. 2012 Sep;27(9):3523-31. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs138
https://doi.org/10.1093/ndt/gfs138... ^-5050. Delanaye P, Weekers L, Warling X, Moonen M, Smelten N, Médart L, et al. Cholecalciferol in haemodialysis patients: a randomized, double-blind, proof-of-concept and safety study. Nephrol Dial Transplant. 2013 Jul;28(7):1779-86. https://doi.org/10.1093/ndt/gft001
https://doi.org/10.1093/ndt/gft001... . As posologias analisadas, mesmo as maiores, não se associaram a fenômenos de toxicidade da droga4949. Wasse H, Huang R, Long Q, Singapuri S, Raggi P, Tangpricha V. Efficacy and safety of a short course of very-high-dose cholecalciferol in hemodialysis. Am J Clin Nutr. 2012 Feb;95(2):522-8. https://doi.org/10.3945/ajcn.111.025502
https://doi.org/10.3945/ajcn.111.025502... . Em suma, a maioria dos dados disponíveis emerge a partir de estudos observacionais e alguns randomizados, porém com número limitado de participantes e com esquemas de suplementação muito variados.

Finalmente, destaca-se que, apesar de a população em diálise com valores baixos de PTH ter progressivamente aumentando5151. Bover J, Urena P, Brandenburg V, Goldsmith D, Ruiz C, DaSilva I, et al. Adynamic bone disease: from bone to vessels in chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2014 Nov 1;34(6):P626-40. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2014.09.008
https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.201... , estudos sobre a suplementação de vitamina D nessa população são escassos. Uma opção descrita seria a administração de doses baixas de colecalciferol (25.000 a 50.000 UI mensais)5252. Jansen RB, Svendsen OL. The effect of oral loading doses of cholecalciferol on the serum concentration of 25-OH-vitamin-D. Int J Vitam Nutr Res. 2014 Apr 2;84(1-2):45-54. https://doi.org/10.1024/0300-9831/a000192
https://doi.org/10.1024/0300-9831/a00019... , de maneira individualizada, com monitorização adequada e evitando-se as formas ativas da vitamina D, para que não ocorra supressão exagerada do PTH e intoxicação pela vitamina D33. Morrone LF, Bolasco P, Camerini C, Cianciolo G, Cupisti A, Galassi A, et al. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: a position statement of the Working Group "Trace Elements and Mineral Metabolism" of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):305-28. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-6
https://doi.org/10.1007/s40620-016-0305-... ^,5151. Bover J, Urena P, Brandenburg V, Goldsmith D, Ruiz C, DaSilva I, et al. Adynamic bone disease: from bone to vessels in chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2014 Nov 1;34(6):P626-40. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2014.09.008
https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.201... . Recentemente, foi publicada uma revisão de consenso com informações a respeito da prescrição de colecalciferol, baseada em valores séricos de 25(OH)D, ressaltando a importância da manutenção desses níveis > 30 ng/mL na população com DRC, com recomendação para não exceder 60 ng/mL5353. Moreira CA, Ferreira CEDS, Madeira M, Silva BCC, Maeda SS, Batista MC, et al. Reference values of 25-hydroxyvitamin D revisited: a position statement from the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism (SBEM) and the Brazilian Society of Clinical Pathology/Laboratory Medicine (SBPC). Arch Endocrinol Metab. 2020 Jul-Aug;64(4):462-78. https://doi.org/10.20945/2359-3997000000258
https://doi.org/10.20945/2359-3997000000... . A Tabela 3 apresenta uma recomendação de suplementação com colecalciferol para correção da hipovitaminose D, baseada em níveis séricos de 25(OH)D.

Vitamina D nutricional em pacientes transplantados renais (Tx renal)

Pacientes transplantados renais têm prejuízo no metabolismo da vitamina D, o que é determinado pela função do enxerto, pelos níveis de FGF 23 e de PTH, bem como pela terapia imunossupressora e por outros fatores, como estado nutricional e exposição da pele ao sol5454. Keyzer CA, Riphagen IJ, Joosten MM, Navis G, Kobold ACM, Kema IP, et al. Associations of 25(OH) and 1,25(OH)2 vitamin D with long-term outcomes in stable renal transplant recipients. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jan;100(1):81-9. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3012
https://doi.org/10.1210/jc.2014-3012... . Hipovitaminose D é comum em pacientes Tx renal, com prevalências variando entre 30-81%5555. Alshayeb HM, Josephson MA, Sprague SM. CKD-mineral and bone disorder management in kidney transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2013 Feb 1;61(2):P310-25. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.07.022
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.07.0... , em especial entre pacientes afrodescendentes e durante o primeiro ano após o Tx renal5656. Querings K, Girndt M, Geisel J, Georg T, Tilgen W, Reichrath J. 25-hydroxyvitamin D deficiency in renal transplant recipients. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Feb 1;91(2):526-9. https://doi.org/10.1210/jc.2005-0547
https://doi.org/10.1210/jc.2005-0547... . A utilização habitual de esteroides prejudica a ativação das enzimas que regulam o metabolismo da vitamina D e favorece o aumento do PTH e do FGF-235757. Akeno N, Matsunuma A, Maeda T, Kawane T, Horiuchi N. Regulation of vitamin D-1alpha-hydroxylase and -24-hydroxylase expression by dexamethasone in mouse kidney. J Endocrinol. 2000 Mar 1;164(3):339-48. https://doi.org/10.1677/joe.0.1640339
https://doi.org/10.1677/joe.0.1640339... . Por outro lado, regimes imunossupressores que evitam a utilização de corticoide determinam melhora no metabolismo da vitamina D5555. Alshayeb HM, Josephson MA, Sprague SM. CKD-mineral and bone disorder management in kidney transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2013 Feb 1;61(2):P310-25. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.07.022
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.07.0... . Adicionalmente, a utilização de inibidores de calcineurina se associa com a presença de níveis baixos de vitamina D5858. Filipov JJ, Zlatkov BK, Dimitrov EP, Svinarov D. Relationship between vitamin D status and immunosuppressive therapy in kidney transplant recipients. Biotechnol Biotechnol Equip. 2015 Mar 4;29(2):331-5. https://doi.org/10.1080/13102818.2014.995415
https://doi.org/10.1080/13102818.2014.99... , enquanto a utilização de rapamicina parece não interferir no metabolismo da 25(OH)D5959. Westenfeld R, Schlieper G, Wöltje M, Gawlik A, Brandenburg V, Rutkowski P, et al. Impact of sirolimus, tacrolimus and mycophenolate mofetil on osteoclastogenesis--implications for post-transplantation bone disease. Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec;26(12):4115-23. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr214
https://doi.org/10.1093/ndt/gfr214... . Por fim, alguns autores observaram que a hipovitaminose D pode se associar a valores mais baixos da taxa de filtração glomerular (TFG) em 12 meses e maior risco de fibrose intersticial e atrofia tubular6060. Bienaime F, Girard D, Anglicheau D, Canaud G, Souberbielle JC, Kreis H, et al. Vitamin D status and outcomes after renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2013 Apr;24(5):831-41. https://doi.org/10.1681/ASN.2012060614
https://doi.org/10.1681/ASN.2012060614... , em especial quando há níveis séricos < 12 ng/mL5454. Keyzer CA, Riphagen IJ, Joosten MM, Navis G, Kobold ACM, Kema IP, et al. Associations of 25(OH) and 1,25(OH)2 vitamin D with long-term outcomes in stable renal transplant recipients. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jan;100(1):81-9. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3012
https://doi.org/10.1210/jc.2014-3012... .

Embora alguns autores reportem benefício significativo no controle das variáveis do metabolismo mineral (redução do PTH, melhora na saúde óssea e adequada regulação na calcemia) com a suplementação de 25(OH)D3 na população transplantada6161. Courbebaisse M, Thervet E, Souberbielle JC, Zuber J, Eladari D, Martinez F, et al. Effects of vitamin D supplementation on the calcium-phosphate balance in renal transplant patients. Kidney Int. 2009 Mar 2;75(6):P646-51. https://doi.org/10.1038/ki.2008.549
https://doi.org/10.1038/ki.2008.549... ^,6262. Wissing KM, Broeders N, Moreno-Reyes R, Gervy C, Stallenberg B, Abramowicz D. A controlled study of vitamin D3 to prevent bone loss in renal-transplant patients receiving low doses of steroids. Transplantation. 2005 Jan 15;79(1):108-15. https://doi.org/10.1097/01.tp.0000149322.70295.a5
https://doi.org/10.1097/01.tp.0000149322... , os efeitos da suplementação com colecalciferol e ergocalciferol permanecem ainda controversos. Finalmente, as diretrizes mais recentes sugerem que a deficiência e insuficiência de vitamina D devam ser ativamente verificadas na população em Tx renal e corrigidas com colecalciferol ou ergocalciferol, seguindo as mesmas recomendações para a população geral, dados seus efeitos positivos em controle de PTH e para massa óssea1010. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul 1;7(1):P1-59. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.001
https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.0... .

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