Resumos

O diabetes mellitus é uma desordem metabólica crônica cuja prevalência tem aumentado no mundo todo ao longo das últimas décadas. Além de suas complicações mais reconhecidas, como a doença macrovascular, retinopatia, nefropatia e neuropatia, as alterações ósseas relacionadas ao diabetes têm ganhado um crescente interesse. Os pacientes diabéticos são mais suscetíveis a fraturas do que a população geral e à doença de baixa remodelação entre os pacientes com doença renal crônica. Nesta revisão, iremos discutir a relação entre diabetes e o tecido ósseo, assim como a patogênese da fragilidade óssea no diabetes tipo 2.

Palavras-chave:
diabetes mellitus; fragilidade óssea; insuficiência renal crônica

Introdução

Diabetes mellitus (DM), em especial a tipo 2, é uma doença metabólica crônica comum em todo o mundo. Sua prevalência tem aumentado juntamente com o aumento da obesidade resultante de mudanças de estilo de vida na modernidade. Os doentes com diabetes tipo 2 (DM2) estão em risco significativo para desenvolverem bem-conhecidas complicações diabéticas, incluindo a doença macrovascular, retinopatia, nefropatia e neuropatia. No entanto, recentemente, mais uma complicação tem sido associada à DM, um risco aumentado de fraturas por fragilidade que parece ser independente da densidade mineral óssea (DMO).¹1 Liao CC, Lin CS, Shih CC, Yeh CC, Chang YC, Lee YW, et al. Increased risk of fracture and postfracture adverse events in patients with diabetes: two nationwide population-based retrospective cohort studies. Diabetes Care 2014;37:2246-52. PMID: 24804698 DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc13-2957
http://dx.doi.org/10.2337/dc13-2957... ^,22 Jackuliak P, Payer J. Osteoporosis, fractures, and diabetes. Int J Endocrinol 2014;2014:820615. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2014/820615
http://dx.doi.org/10.1155/2014/820615... De fato, os pacientes com DM2 têm, em geral, DMO normal, implicando anormalidades na força e/ou microarquitetura dos ossos.³3 Farr JN, Khosla S. Determinants of bone strength and quality in diabetes mellitus in humans. Bone 2015; pii: S87563282(15)00301-4. [Epub ahead of print] DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2015.07.027
http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2015.07... A este respeito, um estudo usando tomografia computadorizada periférica quantitativa de alta resolução (HRpQCT) demonstrou um aumento da porosidade cortical óssea associada à DM2.⁴4 Farr JN, Drake MT, Amin S, Melton LJ 3rd, McCready LK, Khosla S. In vivo assessment of bone quality in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Bone Miner Res 2014;29:787-95. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2106
http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2106... Além disso, um grande estudo usando o escore de osso trabecular (TBS), que é um parâmetro de textura que avalia as variações em nível de pixels cinza na densidade óssea da coluna, demonstrou baixo TBS na coluna vertebral lombar - associado a uma pior estrutura óssea.⁵5 Leslie WD, Aubry-Rozier B, Lamy O, Hans D; Manitoba Bone Density Program. TBS (trabecular bone score) and diabetes-related fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:602-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-3118
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-3118... Considerados em conjunto, parece que a microarquitetura, incluindo osso trabecular e cortical estão prejudicados na DM2, e podem contribuir para a fragilidade óssea. Além dessa arquitetura distorcida, uma diminuição na formação e volume ósseos e na taxa de renovação óssea demonstrada por análise histomorfométrica de osso, que pode desempenhar um papel no aumento do risco de fraturas por fragilidade óssea observado na DM2.⁶6 Moreira CA, Dempster DW. Bone histomorphometry in diabetes mellitus. Osteoporosis Int 2015 Aug 5. [Epub ahead of print] DOI:http://dx.doi.org/10.1007/s00198-015-3258-z
http://dx.doi.org/10.1007/s00198-015-325...

O objetivo desta revisão é discutir a relação entre diabetes e osso, bem como a patogênese da fragilidade óssea na DM2.

Epidemiologia da diabetes tipo 2 e fraturas

Há evidência convincente de que idosos com diabetes tipo 2 têm um risco elevado para todas as fraturas clínicas, particularmente em populações de afroamericanos e latinos. A este respeito, uma meta-análise demonstrou um risco relativo (RR) de fratura de 1,2 (IC de 95% 1,0 a 1,5) em pacientes com DM2.⁷7 Janghorbani M, Van Dam RM, Willett WC, Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol 2007;166:495-505. PMID: 17575306 DOI: http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwm106
http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwm106... Uma duração prolongada da diabetes parece aumentar o risco de fratura; no entanto, DM2 recém-diagnosticada está associada a um risco significativamente aumentado de qualquer fratura (coeficiente de risco, IC: 95%: 1,36, 1,32-1,40), bem como para fraturas de quadril, coluna, punho/mão, antebraço e braço/ombro. Além disso, o controle da diabetes também influencia a fragilidade óssea, como mostrou uma recente meta-análise indicando que o controle glicêmico inadequado contribui para o aumento do risco de fratura. No entanto, a redução agressiva da A1C não parece ser eficaz na prevenção de fraturas.

Acredita-se que o aumento do risco de fratura na DM2 seja devido tanto a um aumento da frequência de quedas quanto à resistência óssea reduzida. O aumento da frequência de quedas é principalmente um resultado de complicações da doença, tais como a retinopatia e a polineuropatia.

A patogênese das alterações ósseas na diabetes

Hiperglicemia

A hiperglicemia afeta o esqueleto em ambos os níveis da matriz óssea celular e extracelular. Estudos in vitro têm demonstrado que elevados níveis de glicose aumentam a diferenciação/fusão de osteoclastos, resultando em um ambiente de maior reabsorção.⁸8 Larsen KI, Falany ML, Ponomareva LV, Wang W, Williams JP. Glucose-dependent regulation of osteoclast H(+)-ATPase expression: potential role of p38 MAP-kinase. J Cell Biochem 2002;87:75-84. PMID: 12210724 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jcb.10252
http://dx.doi.org/10.1002/jcb.10252... A nível tecidual, a hiperglicemia afeta a matriz óssea orgânica através do acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) que levam à menor resistência óssea.⁹9 Hernandez CJ, Tang SY, Baumbach BM, Hwu PB, Sakkee AN, van der Ham F, et al. Trabecular microfracture and the influence of pyridinium and non-enzymatic glycation-mediated collagen cross-links. Bone 2005;37:825-32. PMID: 16140600 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2005.07.019
http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2005.07... Com efeito, a contribuição dos AGEs para o desenvolvimento e progressão das complicações da diabetes está bem demonstrada na literatura.¹⁰10 Ahmed N. Advanced glycation endproducts-role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005;67:3-21. PMID: 15620429 DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2004.09.004
http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2004... Em geral, os efeitos patológicos dos AGEs estão relacionados à capacidade destes compostos em modificar as propriedades funcionais e químicas de várias estruturas biológicas. Em todos os tecidos, os AGEs geram radicais livres e promovem o estresse oxidativo e a expressão aumentada de mediadores da inflamação.¹¹11 Huebschmann AG, Regensteiner JG, Vlassara H, Reusch JE. Diabetes and advanced glycoxidation end products. Diabetes Care 2006;29:1420-32. PMID: 16732039 DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc05-2096
http://dx.doi.org/10.2337/dc05-2096... Existem vários receptores de AGEs ou proteínas ligantes de AGE; porém o receptor RAGE é provavelmente o melhor characterizado.¹²12 Lin L. RAGE on the Toll Road? Cell Mol Immunol 2006;3:351-8. Há evidências de envolvimento de RAGE no desenvolvimento de macro e micro angiopatia diabética.¹³13 Shoji T, Koyama H, Morioka T, Tanaka S, Kizu A, Motoyama K, et al. Receptor for advanced glycation end products is involved in impaired angiogenic response in diabetes. Diabetes 2006;55:2245-55. PMID: 16873687 DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db05-1375
http://dx.doi.org/10.2337/db05-1375...

O acúmulo de AGEs no esqueleto ósseo faz com que os ossos fiquem mais frágeis, com reduzida resistência e, portanto, com menos capacidade de se deformar antes de fraturar. O AGE mais estudado é a pentosidina, cujas concentrações nos ossos cortical e trabecular estão negativamente associadas à resistência óssea.¹⁴14 Saito M, Fujii K, Soshi S, Tanaka T. Reductions in degree of mineralization and enzymatic collagen cross-links and increases in glycation-induced pentosidine in the femoral neck cortex in cases of femoral neck fracture. Osteoporos Int 2006;17:986-95. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00198-006-0087-0
http://dx.doi.org/10.1007/s00198-006-008... Pacientes com fraturas possuem mais elevadas concentrações de pentosidina do que os controles sem fraturas.¹⁵15 Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1013-9. PMID: 18160470 DOI:http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270
http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270... Foi demonstrado in vitro que a incubação de osteoblastos em pentosidina causou um redução significativa na fosfatase alcalina, colágeno1α1, osteocalcina e expressão gênica de RAGE. Estes dados sugerem um efeito prejudicial dos AGEs nos ossos, causando alterações funcionais em osteoblastos e no processo de mineralização óssea.¹⁶16 Sanguineti R, Storace D, Monacelli F, Federici A, Odetti P. Pentosidine effects on human osteoblasts in vitro. Ann N Y Acad Sci 2008;1126:166-72. PMID: 18448811 DOI: http://dx.doi.org/10.1196/annals.1433.044
http://dx.doi.org/10.1196/annals.1433.04...

Além disso, as concentrações séricas de pentosidina na DM2 mostraram-se mais elevadas do que aquelas de indivíduos de controle, e foram correlacionadas com pentosidina nos ossos corticais. Um estudo japonês avaliou os níveis de pentosidina sérica em mulheres pós-menopáusicas com diabetes e demonstrou uma associação com fraturas vertebrais prévias, que foi independente da DMO.¹⁵15 Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1013-9. PMID: 18160470 DOI:http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270
http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270... Este estudo sugeriu que a pentosidina sérica foi mais sensível que a DMO na avaliação do risco de fraturas vertebrais prevalentes em mulheres com diabetes. A relação entre pentosidina e fragilidade óssea foi também demonstrada na diabetes tipo 1(DM1).¹⁷17 Neumann T, Lodes S, Kästner B, Franke S, Kiehntopf M, Lehmann T, et al. High serum pentosidine but not esRAGE is associated with prevalent fractures in type 1 diabetes independent of bone mineral density and glycaemic control. Osteoporos Int 2014;25:1527-33. PMID: 24599273 DOI:http://dx.doi.org/10.1007/s00198-014-2631-7
http://dx.doi.org/10.1007/s00198-014-263... ^,1818 Farlay D, Armas LA, Gineyts E, Akhter MP, Recker RR, Boivin G. Nonenzymatic Glycation and Degree of Mineralization Are Higher in Bone From Fractured Patients With Type 1 Diabetes Mellitus. J Bone Miner Res 2015 Aug 1. [Epub ahead of print] DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2607
http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2607...

Recentemente, biópsias ósseas de pacientes DM1 com fratura foram analisados por cromatografia líquida de elevado desempenho para determinar as concentrações de pentosidina em ossos trabecular e cortical.¹⁸18 Farlay D, Armas LA, Gineyts E, Akhter MP, Recker RR, Boivin G. Nonenzymatic Glycation and Degree of Mineralization Are Higher in Bone From Fractured Patients With Type 1 Diabetes Mellitus. J Bone Miner Res 2015 Aug 1. [Epub ahead of print] DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2607
http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2607... Além disso, o grau de mineralização óssea (DMB) foi avaliado por microradiografia digitalizada, e suas propriedades mecânicas por testes de micro e nano dureza. Foram encontradas correlações positivas entre HbA1c e pentosidina e entre HbA1c e DMO. Ambas as alterações resultaram em osso menos flexível (módulo de elasticidade reduzida) aumentando a probabilidade de fraturas de baixa energia em pacientes com DM1. Com base na correlação entre a pentosidina e fraturas, é razoável especular que os níveis séricos de pentosidina poderiam servir como um marcador para o risco de fratura em pacientes diabéticos, uma vez que a DMO é menos eficaz na identificação dos pacientes com diabetes em risco de fraturas por fragilidade.

Insulina e IGF-1

A insulina é um hormônio anabólico que tem efeitos sobre o esqueleto ósseo. Ele atua no tecido ósseo através de receptores de insulina (IRS-1 e IRS-2) expressos por osteoblastos. Em condições fisiológicas normais, a estimulação destes receptores estimula a formação de osso, aumentando a proliferação osteoblástica e promovendo a síntese de colágeno. Do mesmo modo, o fator de crescimento 1 da insulina (IGF-1) é um regulador-chave para os ossos e atua de modo a aumentar o recrutamento de osteoblastos, a deposição de matriz óssea e reduzir a degradação do colágeno.¹⁹19 Niu T, Rosen CJ. The insulin-like growth factor-I gene and osteoporosis: a critical appraisal. Gene 2005;361:38-56. PMID: 16183214 DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2005.07.016
http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2005.07... Com efeito, estudos demonstraram uma correlação positiva entre IGF-1 e DMO e também uma correlação negativa com o quadril e fraturas vertebrais.²⁰20 Garnero P, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Low serum IGF-1 and occurrence of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Lancet 2000;355:898-9. PMID: 10752709 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)05463-X
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)...

Taxa de renovação óssea

Estudos têm mostrado que os marcadores séricos de renovação óssea (MRO), especialmente os marcadores de formação (osteocalcina e P1NP) estão em concentrações reduzidas em pacientes com diabetes.²¹21 Rubin MR. Bone cells and bone turnover in diabetes mellitus. Curr Osteoporos Rep 2015;13:186-91. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11914-015-0265-0
http://dx.doi.org/10.1007/s11914-015-026... ^,2222 Dobnig H, Piswanger-Sölkner JC, Roth M, Obermayer-Pietsch B, Tiran A, Strele A, et al. Type 2 diabetes mellitus in nursing home patients: effects on bone turnover, ß, and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3355-63. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-0460
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-0460... Além disso, a histomorfometria óssea, demonstrou que os parâmetros de remodelação, tais como a de taxa de formação óssea e mineralização da superfície são significativamente menores em DM2 do que nos controles, indicando um baixo volume de renovação.²³23 Krakauer JC, McKenna MJ, Buderer NF, Rao DS, Whitehouse FW, Parfitt AM. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabetes 1995;44:775-82. PMID: 7789645 DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diab.44.7.775
http://dx.doi.org/10.2337/diab.44.7.775... ^,2424 Manavalan JS, Cremers S, Dempster DW, Zhou H, Dworakowski E, Kode A, et al. Circulating osteogenic precursor cells in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3240-50. PMID: 22740707 DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-1546
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-1546... A este respeito, esclerostina um regulador de formação óssea, emergiu como um importante participante neste cenário. A esclerostina é um produto osteocítico que inibe a via da Wnt B-catenina através da ligação à LRP5 ou 6 e, desse modo, regula negativamente a formação óssea.²⁵25 Canalis E. Wnt signalling in osteoporosis: mechanisms and novel therapeutic approaches. Nat Rev Endocrinol 2013;9:575-83. DOI:http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2013.154
http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2013.15... Foi demonstrado que os pacientes com diabetes tipo 2 têm níveis circulantes mais elevados de esclerostina que foram associados ao tempo e ao controle da doença.²⁶26 Gennari L, Merlotti D, Valenti R, Ceccarelli E, Ruvio M, Pietrini MG, et al. Circulating sclerostin levels and bone turnover in type 1 and type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1737-44. PMID: 22399511 DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2958
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2958... ^,2727 García-Martín A, Rozas-Moreno P, Reyes-García R, Morales-Santana S, García-Fontana B, García-Salcedo JA, et al. Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:234-41. PMID: 22031520 DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2186
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2186...

Um estudo Chinês avaliou 265 mulheres pósmenopáusicas com diabetes tipo 2 e os autores mostraram que o nível sérico de esclerostina estava significativamente mais elevado do que no grupo de não-diabéticas (controle) (48,2 ± 19,4 versus 37,2 ± 18,6 pmol/l, p < 0,001). A concentração sérica da esclerostina foi positivamente correlacionada com o nível de hemoglobina A1c e negativamente associada a marcadores de remodelação óssea, hormônio da paratireóide intacto e fosfatase alcalina específica do osso.²⁸28 Zhou YJ, Li A, Song YL, Zhou H, Li Y, Tang YS. Role of sclerostin in the bone loss of postmenopausal chinese women with type 2 diabetes. Chin Med Sci J 2013;28:135-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1001-9294(13)60038-3
http://dx.doi.org/10.1016/S1001-9294(13)... Além disso, os níveis de esclerostina estavam associadas ao aumento no risco de fraturas vertebrais, independente da DMO,¹⁵15 Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1013-9. PMID: 18160470 DOI:http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270
http://dx.doi.org/10.1210/jc.20071270... indicando que a formação óssea causada por altos níveis de esclerostina prejudica a qualidade óssea. Uma associação significativa entre os marcadores de formação óssea e IGF-1 demonstrou e confirmou que o IGF-1 está relacionado à função de osteoblastos.²⁹29 Ardawi MS, Akhbar DH, Alshaikh A, Ahmed MM, Qari MH, Rouzi AA, et al. Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes. Bone 2013;56:355-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2013.06.029
http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2013.06... Além disso, foi demonstrada uma associação inversa entre a IGF-1 e a esclerostina em mulheres pós-menopáusicas com diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais. E, por conseguinte, parece que a associação entre baixos níveis de IGF-1 e elevados níveis de esclerostina contribuem para a fragilidade óssea observada em pacientes com DM2.

A osteocalcina é uma proteína da matriz não-colagenosa que está ligada ao metabolismo da glicose. É um peptídeo de 49-amino ácidos, sintetizado exclusivamente pelos osteoblastos e armazenado na matrix.³⁰30 Zanatta LC, Boguszewski CL, Borba VZ, Kulak CA. Osteocalcin, energy and glucose metabolism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2014;58:444-51. PMID: 25166034 DOI: http://dx.doi.org/10.1590/0004-2730000003333
http://dx.doi.org/10.1590/0004-273000000... Na sua forma subcarboxilada, ela tem algumas características hormonais e tem sido associada ao metabolismo da glicose e à massa de gordura. A osteocalcina estimula a secreção de insulina e aumenta a sensibilidade à insulina no tecido adiposo e muscular (Figura 1). Foi demonstrada uma associação negativa entre a osteocalcina e marcadores de síndrome metabólica, tais como glicose, insulina, proteína C reativa de alta sensibilidade, interleucina-6, gordura corporal e o índice de massa corporal (IMC),³¹31 Pittas AG, Harris SS, Eliades M, Stark P, Dawson-Hughes B. Association between serum osteocalcin and markers of metabolic phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:827-32. PMID: 19088165 DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.20081422
http://dx.doi.org/10.1210/jc.20081422... sugerindo que baixos níveis de osteocalcina podem desempenhar um papel na fisiopatologia da fragilidade óssea na DM2.

Obesidade e adipócitos na medula óssea

Acreditava-se que a obesidade era protetora contra a osteoporose. Um IMC elevado é muito frequente em pacientes com DM2, e está fortemente associado a uma maior densidade mineral óssea, porém obesidade não é protetora contra fraturas.³²32 Tanaka S, Kuroda T, Saito M, Shiraki M. Overweight/obesity and underweight are both risk factors for osteoporotic fractures at different sites in Japanese postmenopausal women. Osteoporosis Int 2013;24:69-76. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00198-012-2209-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00198-012-220... Com efeito, os resultados do estudo GLOW (estudo global Longitudinal da osteoporose em mulheres) demonstram que a obesidade não confere proteção contra fratura em mulheres pós-menopáusicas e está associada a um maior risco de fraturas do tornozelo e da perna.³³33 Compston JE, Watts NB, Chapurlat R, Cooper C, Boonen S, Greenspan S, et al. Obesity is not protective against fracture in postmenopausal women: GLOW. Am J Med 2011;124:1043-50. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.06.013
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.... Além disso, interessantes interações entre gordura e osso podem ter participação importante na fisiopatologia da fragilidade óssea.

Há um interesse crescente na relação entre a gordura da medula óssea (BMF), DMO e fraturas. Essa interação ocorre devido ao fato de osteoblastos e adipócitos diferenciarem-se a partir das mesmas células-tronco mesenquimais (MSC).³⁴34 Paccou J, Hardouin P, Cotten A, Penel G, Cortet B. The Role of Bone Marrow Fat in Skeletal Health: Usefulness and perspectives for clinicians. J Clin Endocrinol Metab 2015. 100:3613-21. PMID: 26244490 DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.20152338
http://dx.doi.org/10.1210/jc.20152338... Estudos recentes com adipócitos de medula óssea mostraram que eles não são somente células de armazenamento de lipídios, mas também secretam adipocinas, tais como leptina e adiponectina de forma autócrina e parácrina. Foi observada uma relação inversa entre BMF e DMO; No entanto, nenhum estudo até hoje foi capaz de demonstrar associação com fragilidade.³⁵35 Shen W, Chen J, Punyanitya M, Shapses S, Heshka S, Heymsfield SB. MRI-measured bone marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in Caucasian women. Osteoporosis Int 2007;18:641-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00198-006-0285-9
http://dx.doi.org/10.1007/s00198-006-028... A gordura da medula óssea, BMF, pode ser medida por meio de técnicas sofisticadas, tais como ressonância magnética, com ou sem espectroscopia, e por biópsia óssea, em que o volume, o perímetro e a densidade dos adipócitos podem ser quantificados.³⁶36 Verma S, Rajaratnam JH, Denton J, Hoyland JA, Byers RJ. Adipocytic proportion of bone marrow is inversely related to bone formation in osteoporosis. J Clin Pathol 2002;55:693-8. PMID: 12195001 DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jcp.55.9.693
http://dx.doi.org/10.1136/jcp.55.9.693... ^,3737 Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, Mosekilde L, Steiniche T, Kassem M. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis. Biogerontology 2001;2:165-71. DOI: http://dx.doi.org/10.1023/A:1011513223894
http://dx.doi.org/10.1023/A:101151322389... Estudos com histomorfometria óssea demonstraram que o aumento da adipogénese na medula óssea de pacientes ostoporóticos foi inversamente correlacionada com o volume do osso trabecular.³⁷37 Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, Mosekilde L, Steiniche T, Kassem M. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis. Biogerontology 2001;2:165-71. DOI: http://dx.doi.org/10.1023/A:1011513223894
http://dx.doi.org/10.1023/A:101151322389... Além disso, o aumento em BMF foi associado a uma reduzida taxa de formação óssea, corroborando o postulado da diferenciação das células-tronco mesenquimais a partir da via osteoblástica para a via adipocítica na osteoporose.³⁶36 Verma S, Rajaratnam JH, Denton J, Hoyland JA, Byers RJ. Adipocytic proportion of bone marrow is inversely related to bone formation in osteoporosis. J Clin Pathol 2002;55:693-8. PMID: 12195001 DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jcp.55.9.693
http://dx.doi.org/10.1136/jcp.55.9.693...

Recentemente, avaliamos a BMF de 41 pacientes em diálise peritoneal por histomorfometria óssea e encontramos uma associação entre o aumento da adiposidade medular e a atividade reduzida dos osteoblastos da medula e remodelação óssea.³⁸38 Barreto FC, Aguiar CM, Hernandes MJ. Marrow Adiposity Is Associated with Low Bone Turnover and Sclerostin levels in Peritoneal Dialysis Patients. ASBM Annual Meeting; oct 9-12, 2015. Seattle, USA. Curiosamente, pacientes diabéticos tinham taxas mais altas de gordura na medula do que os não-diabéticos (Figura 2).

Em resumo, é evidente que há interações complexas entre o esqueleto ósseo, a obesidade e a BMF e estas interações têm implicações importantes no desenvolvimento de fragilidade esquelética em DM2.

DM e osteodistrofia renal

Diabetes mellitus predispõe os pacientes com doença renal crônica (DRC) a um estado de baixa remodelação óssea, chamada de doença óssea adinâmica (ABD). Importante, a prevalência de ABD aumentou durante as últimas décadas e foi demonstrado ser o distúrbio ósseo mais prevalente entre pacientes em pré-diálise e aqueles em diálise peritoneal (PD).³⁹39 Barreto FC, Barreto DV, Canziani ME, Tomiyama C, Higa A, Mozar A, et al. Association between indoxyl sulfate and bone histomorphometry in pre-dialysis chronic kidney disease patients. J Bras Nefrol 2014;36:289-96. DOI: http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140042
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.2014... ^,4040 de Oliveira RA, Barreto FC, Mendes M, dos Reis LM, Castro JH, Britto ZM, et al. Peritoneal dialysis per se is a risk factor for sclerostin-associated adynamic bone disease. Kidney Int 2015;87:1039-45. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.2014.372
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2014.372... A crescente prevalência de DM entre a população com DRC tem sido sugerida como uma das possíveis explicações para esses achados. Além disso, a significância patológica da ABD na DRC tem sido demonstrada através da sua associação com calcificação vascular, fragilidade óssea e mortalidade.⁴¹41 Brandenburg VM, Floege J. Adynamic bone disease-bone and beyond. NDT Plus 2008;1:135-47.

Em um estudo recente em que a osteodistrofia renal foi avaliada em 41 pacientes em DP, de Oliveira et al. confirmaram ainda a associação entre DM e ABD, que poderia ser, pelo menos parcialmente, explicada pela presença de elevados níveis séricos e ósseos de esclerostina em pacientes diabéticos.⁴⁰40 de Oliveira RA, Barreto FC, Mendes M, dos Reis LM, Castro JH, Britto ZM, et al. Peritoneal dialysis per se is a risk factor for sclerostin-associated adynamic bone disease. Kidney Int 2015;87:1039-45. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.2014.372
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2014.372... Essa hipótese ainda precisa ser testada em populações em pré-diálise e em hemodiálise. Notavelmente, a acumulação de toxinas urêmicas pode exacerbar o efeito supressor do diabetes na remodelação óssea através de seus efeitos deletérios sobre a função das células ósseas.⁴²42 Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, Drüeke TB, Massy ZA. Effects of uremic toxins on vascular and bone remodeling. Semin Dial 2009;22:433-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.2009.00595.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.20... A hiperglicemia e a deficiência de insulina inibem a secreção do hormônio da paratireóide e pode agir sinergicamente, com os efeitos diretos da DM e das toxinas urêmicas nas células ósseas para suprimir ainda a mais a remodelação óssea na DRC. Finalmente, apesar de ser considerado um fator de risco clássico para ABD, continua a ser demonstrado que um melhor controle glicêmico poderia melhorar a remodelação óssea em pacientes diabéticos com DRC.

Conclusão

Existe uma relação interessante entre DM2, bem como do metabolismo ósseo e da glicose. Além disso, foi demonstrada uma interação entre a gordura e osso. A este respeito, um grande número de aspectos, discutidos acima, desempenha um papel na diminuição da qualidade do osso em pacientes com DM2. Um controle glicêmico adequado é importante e pode ajudar a reduzir o risco de fragilidade óssea, uma vez que pode diminuir o acúmulo de AGEs na matriz óssea. Além disso, um retardo nas complicações da diabetes, tais como neuropatia e retinopatia, conseguido através de um melhor controle da glicose pode ajudar a diminuir o risco de quedas.

No entanto, além do controle da glicose, todos os pacientes com DM devem ser estimulados a prevenir a osteoporose e quedas, reduzindo todos os outros fatores de risco, como tabagismo, sedentarismo e deficiência de vitamina D.

É interessante ressaltar, que a doença óssea em diabetes tem algumas semelhanças com a ABD, onde juntamente com uma baixa taxa de remodelação óssea há também níveis mais elevados de esclerostina circulante e menores níveis circulantes de PTH. Todos esses achados podem indicar que uma nova classe de drogas, os inibidores da esclerostina, podem representar uma opção terapêutica promissora em pacientes diabéticos com fragilidade óssea.

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