RESUMO

Introdução:

A glomerulosclerose nodular idiopática (GNI) tem um padrão histológico glomerular vasculopático.

Apresentação do caso:

Os autores apresentam o caso de uma mulher latino-americana, de 44 anos, fumante, com hipertensão e doença arterial periférica; com síndrome nefrótica por 2 semanas. Ela foi diagnosticada com GNI por biópsia renal percutânea, que mostrou expansão generalizada da matriz mesangial nodular, com acentuação de coloração linear na membrana basal glomerular e tubular para imunoglobulina G (IgG) e albumina à imunofluorescência.

Conclusões:

A GNI é uma doença rara, com mau prognóstico renal, e com necessidade de uma ampla abordagem diagnóstica. Demonstramos aqui a importância de se analisar todos os detalhes em conjunto para realizar um diagnóstico definitivo.

Palavras-chave:
Nefropatias Diabéticas; Biópsia; Hipertensão; Tabagismo

ABSTRACT

Introduction:

Idiopathic nodular glomerulosclerosis (ING) is a condition that has a vasculopathic glomerular histological pattern.

Case presentation:

The authors present the case of a 44-year-old Hispanic smoker female with hypertension and peripheral arterial disease who presented nephrotic syndrome for 2 weeks. The patient was diagnosed with ING by percutaneous renal biopsy results, which showed global nodular mesangial matrix expansion, with linear staining accentuation of glomerular and tubular basement membrane for Immunoglobulin G (IgG) and albumin on immunofluorescence.

Conclusions:

ING is a rare disease with a poor renal prognosis and wide diagnostic approach; we highlight the importance of analyzing every piece of detail together to reach a definitive diagnosis.

Keywords:
Diabetic Nephropathies; Biopsy; Hypertension; Tobacco Use Disorder

INTRODUÇÃO

A Glomerulosclerose Nodular Idiopática (GNI) possui um padrão histológico glomerular vasculopático raro, que representa 0,45% de todas as biópsias em casuísticas de grande porte¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Alpers e Biava foram os primeiros a relatar essa nova entidade e, um ano depois, Herzenberg et al. adotaram a terminologia “GNI”.

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 44 anos de idade, fumante (25 maços/ano), com hipertensão e doença arterial periférica diagnosticada há 2 e 1 ano, respectivamente. Apresentou astenia, náusea e vômito nas duas semanas anteriores. O exame físico apresentou nada digno de nota, exceto pressão arterial de 140/70 mmHg, índice de massa corporal de 22,1 kg/m2 e palidez. Os achados laboratoriais relevantes foram hemoglobina de 7 gr/dL, creatinina de 4 mg/dL, albumina 3,5 gr/dL, sódio 128 mEq/L, potássio 4,5 mEq/L, hipercolesterolemia 244 mg/dL (valor de referência> 200 mg/dL) e proteinúria de 7,4 gramas em 24 horas. Anticorpos antinucleares, anticorpos anti-membrana basal glomerular, anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo, vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B e C, todos com resultado negativo. O ultrassom renal mostrou rins de tamanho normal sem obstrução. A biópsia renal percutânea (Figura 1) demonstrou 27 glomérulos, dos quais 23 estavam completamente esclerosados, com expansão extensa da matriz mesangial nodular, corada em azul com o tricrômico de Masson e vermelho Congo negativo à microscopia óptica (MO). Segundo a imunofluorescência (IF), não havia depósitos imunes, exceto pela acentuação linear da coloração da Membrana Basal Glomerular (MBG) e Membrana Basal Tubular (MBT) para imunoglobulina G e albumina. Pela microscopia eletrônica (ME), a espessura das membranas basais glomerulares estava aumentada, com áreas laminadas e recuperadas. Houve > 50% de fibrose intersticial e atrofia tubular proporcional. As arteríolas mostraram hialinose moderada e as artérias interlobulares tinham discreto espessamento da média. Diagnosticamos GNI através da análise dos dados da anamnese, exame físico, achados laboratoriais e histológicos.

Figura 1
Achados histológicos de um paciente com glomerulosclerose nodular associada à hipertensão modificada pelo tabagismo. O painel A mostra a expansão da matriz mesangial positiva para coloração de prata com aparência nodular e MBG proeminente (coloração de Silver Jones, 40×). Os painéis B e C mostram expansão da matriz mesangial, com aparência nodular e MBG proeminente (coloração tricrômica de Masson e coloração por PAS, respectivamente, 40×). O painel D mostra coloração Congo Negativa 40x com birrefringência negativa (não mostrada). Os painéis E, F, G e H mostram acentuação linear das MBG e MBT (Imunofluorescência para Kappa, Lambda, IgG e albumina, respectivamente, 40×). A imagem do painel I, na microscopia eletrônica, mostra aumento do espessamento da MBG, média de 900 nm e apagamento difuso do processo podocitário. MBG: membrana basal glomerular; MBT: membrana basal tubular; IgG: Imunoglobulina G.

DISCUSSÃO

A patogênese do GNI tem sido associada ao tabagismo prolongado e hipertensão não controlada¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... ^,22 Nasr SH, D’Agati VD. Nodular glomerulosclerosis in the nondiabetic smoker. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2007 Jul; 18(7):2032-6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17568019
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17568... . Várias observações demonstraram uma superexpressão dos produtos finais da glicação avançada glomerular e seus receptores, sugerindo que esse sistema é ativado, causando a GNI³3 Nakamura N, Taguchi K, Miyazono Y, Uemura K, Koike K, Kurokawa Y, et al. AGEs-RAGE overexpression in a patient with smoking-related idiopathic nodular glomerulosclerosis. CEN Case Rep. 2017 Nov;7(1):48-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s13730-017-0290-1
http://dx.doi.org/10.1007/s13730-017-029... . Provavelmente, essa entidade representa uma forma de glomerulosclerose hipertensiva, alterada por produtos derivados do fumo; assim, o termo adequado para essa condição seria Glomerulosclerose Nodular Associada à Hipertensão Modificada pelo Tabagismo (GNaHMT).

A GNaHMT geralmente afeta principalmente homens mais velhos (68,2 anos) (78,2-80%, razão homem: mulher de 4:1), e a apresentação clínica remonta a insuficiência renal e proteinúria da faixa nefrótica em 82 e 69% dos casos, respectivamente¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... ^,44 Kuppachi S, Idris N, Chander PN, Yoo J. Idiopathic nodular glomerulosclerosis in a non-diabetic hypertensive smoker--case report and review of literature. Nephrol Dial Transplant [Internet]. 2006 Dec; 21(12):3571-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954177
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954... . Cerca de 96% dos pacientes há tinham hipertensão há 15 anos em média, 91% possuíam histórico de tabagismo com uso acumulado médio de 52,9 maços/ano e 90% tinham história de hipercolesterolemia¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... .

O diagnóstico diferencial das glomerulopatias nodulares é amplo, inclui glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, amiloidose, glomerulonefrite fibrilar e imunotactóide, doença do colágeno tipo III, macroangiopatia trombótica e condições hipóxicas ou isquêmicas crônicas ¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... ^,44 Kuppachi S, Idris N, Chander PN, Yoo J. Idiopathic nodular glomerulosclerosis in a non-diabetic hypertensive smoker--case report and review of literature. Nephrol Dial Transplant [Internet]. 2006 Dec; 21(12):3571-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954177
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954...

5 Baradhi KM, Abuelo JG, Stillman IE. The case: diabetic nephropathy in a nondiabetic smoker?. Kidney Int [Internet]. 2012 Nov; 82(10):1141-2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23128123
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23128... ^-66 Balafa O, Liapis G, Pavlakou P, Baltatzis G, Kalaitzidis R, Elisaf M. “Diabetic nephropathy” in a non-diabetic patient. Pathol Res Pract. 2016 Dec;212(12):1199-201. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2016.09.018
http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2016.09.... (Tabela 1); para distinguir entre estes, deve ser aplicada uma abordagem integrada, envolvendo história clínica, marcadores sorológicos e achados histológicos de MO, IF e ME.

GNaHMT difere da glomerulosclerose nodular diabética apenas no contexto clínico; além disso, GNaHMT se apresenta com doença vascular extrarenal grave¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... ^,77 Araújo LS, Queiroz AA, Monteiro MLR, Silva CA, Pereira LHM, Cintra MMM, et al. Nodular glomerulosclerosis in a non-diabetic hypertensive, dyslipidemic, smoker patient: a case report. J Bras Nefrol [Internet]. 2016 Dec; 38(4):473-7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28001175
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28001... . A histologia da GNaHMT por MO mostra expansão difusa e extensa da matriz mesangial com formação nodular de esclerose focal e glomerulomegalia com aparência lobular¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Curiosamente, os nódulos mesangiais contêm espaços vasculares aumentados e revestidos de endotélio, sugerindo neovascularização¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Os túbulos não atróficos apresentam espessamento da membrana basal tubular (MBT), evocando alterações da glomerulosclerose diabética¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Arteriosclerose e arteriolosclerose com hialinose são achados proeminentes em todos os casos¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Por IF, não há depósitos imunológicos documentados, exceto pela acentuação linear na MBG e MBT para imunoglobulina G e albumina na metade dos casos¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Por ME, todos os casos apresentam esclerose mesangial proeminente e espessamento da MBG, com média de 926 ± 46,5 nm; com remoção do processo podocitário em 46% dos pacientes¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... .

No presente caso, a ausência de depósitos imunes por IF exclui GNMP e doença relacionada à disproteinemia; além disso, não há depósitos eletrodensos por ME, sugerindo diagnóstico de GNaHMT. Os autores revisaram a história clínica, e a paciente não teve diagnóstico de diabetes mellitus. Além disso, a tolerância à glicose oral e a hemoglobina glicosilada descartaram o diabetes mellitus. De acordo com critérios estabelecidos por Markowitz e cols.¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... , a GNaHMT foi diagnosticada pela ausência de evidência clínica de DM, pelo achado histológico de esclerose mesangial nodular e pela exclusão por IF e ME de glomerulonefrite membranoproliferativa crônica, microangiopatia trombótica crônica, amiloidose, doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, glomerulonefrite fibrilar, e glomerulonefrite.

O tratamento consiste no controle agressivo da pressão arterial com bloqueadores da angiotensina II, da hiperlipidemia com estatinas e suspensão do tabagismo⁵5 Baradhi KM, Abuelo JG, Stillman IE. The case: diabetic nephropathy in a nondiabetic smoker?. Kidney Int [Internet]. 2012 Nov; 82(10):1141-2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23128123
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23128... . A abordagem contra os produtos finais da glicação avançada e seu receptor pode ser uma estratégia terapêutica para a prevenção da progressão.

Após o diagnóstico, a GNaHMT representa um prognóstico ruim para a função renal. Foi documentado que o tempo médio após a biópsia para atingir a Doença Renal em Estágio Final (DRT) é de 26 meses, e 23,5% necessitaram de terapia de substituição renal em uma média de 8,7 meses¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Os fatores de risco para DRT são: continuação do tabagismo (p 0,0165), não uso de bloqueadores da angiotensina II (p 0,0007), atrofia tubular avançada, fibrose intersticial (p. 0517) e arteriosclerose avançada (p 0,0096)¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... . Por outro lado, pacientes com creatinina sérica inicial <3,0 mg/dL apresentaram menor taxa de progressão para DRT com uso de bloqueadores da angiotensina II (p 0,0126), e pacientes que pararam ou nunca fumaram não desenvolveram DRT¹1 Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D’Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol [Internet]. 2002 Aug; 33(8):826-35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203216
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12203... .

GNaHMT ou GNI é uma doença rara, que representa uma ampla abordagem diagnóstica, enfatizamos a importância de se analisar todos os detalhes em conjunto para realizar um diagnóstico definitivo.

Datas de Publicação

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